????百健公司的科學(xué)家們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里不斷地開(kāi)展研究工作，想要研發(fā)出類似的化合物,，但是卻一無(wú)所獲,?！拔覀円恢痹谟脗鹘y(tǒng)的技術(shù)開(kāi)展研究—也就是從讓老鼠獲得免疫能力開(kāi)始—我們花費(fèi)了大量的時(shí)間?！鄙５侣蹇嘶貞浀?。“與此同時(shí),，我在蘇黎世的好友羅杰（Roger）也正在病人當(dāng)中挑選具有我們正在尋找的此類特點(diǎn)的患者,！”

????實(shí)際上,，這種抗體似乎具有非凡的特性。它會(huì)與淀粉樣蛋白斑塊有效地結(jié)合,，而且在用老年小白鼠做實(shí)驗(yàn)時(shí),，斑塊顯著減少。百健公司從Neurimmune公司獲得了這種抗體的授權(quán)，它買入世界各地的權(quán)利,，以便開(kāi)展相應(yīng)的研發(fā)和商業(yè)化工作，并最終獲得了專利費(fèi),。

????源自于人類的這種抗體卻產(chǎn)生了有趣的難題：為了在動(dòng)物對(duì)象身上實(shí)驗(yàn)這種抗體，百健公司就得使之逆化,，也就是“鼠化”。制藥行業(yè)通常都是反其道而行之,，要讓在老鼠身上研制出的抗體變得適合于人體使用,。

????可是，幾乎沒(méi)有哪位桑德洛克的同事與他一樣對(duì)這種分子充滿熱情,，許多人認(rèn)為公司闖入阿爾茨海默氏癥治療領(lǐng)域純屬荒唐之舉。首先,，抗體是一種不太可靠的辦法,，由于形體過(guò)大，以致很難滲透進(jìn)血腦屏障,，但是如果要讓抗體接觸到目標(biāo),，這個(gè)步驟就至關(guān)重要,。

????不過(guò)重要的并不是同事們對(duì)adu持有懷疑態(tài)度，而是斯坎格斯信任桑德洛克,。“身為CEO,，職責(zé)之一就是評(píng)估你的手下?！彼箍哺袼拐f(shuō)?！澳惚仨氉龀龃竽懙呐袛?，誰(shuí)有天賦,，誰(shuí)敢講真話，誰(shuí)直言不諱,，誰(shuí)在尋找好辦法和好藥物方面嗅覺(jué)靈敏?！?/p>

????在接下來(lái)的若干年里,，百健公司看到競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手研發(fā)的4種抗淀粉樣蛋白抗體或者走向失敗，或者在臨床開(kāi)發(fā)階段被停止,。即使堅(jiān)定的擁躉桑德洛克也備感壓力,。“公司外的許多同事在不斷地敲打我,，公司內(nèi)的同事就更不用提了,，他們認(rèn)為淀粉樣蛋白假設(shè)就是錯(cuò)誤的?！彼f(shuō),。

????不過(guò)，他的老板卻絲毫也不擔(dān)憂,?！按蠹疫^(guò)于重視負(fù)面數(shù)據(jù)了?！彼箍哺袼拐f(shuō),。他說(shuō)，當(dāng)出現(xiàn)問(wèn)題時(shí),，“應(yīng)該問(wèn)的是,，‘它為什么沒(méi)能奏效？’”

????這正是百健公司的團(tuán)隊(duì)向adu的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手提出的問(wèn)題,。他們認(rèn)為,，從證據(jù)中可以獲得三種不同的答案。首先，一些公司在那些起初并未真正患上阿爾茨海默氏癥的病人身上測(cè)試它們的藥物,。其次,，一些競(jìng)爭(zhēng)制劑是否真的與其目標(biāo)，即淀粉樣蛋白發(fā)生反應(yīng)尚不清楚,。第三,，這些公司測(cè)試藥物的時(shí)間太晚了：患者已經(jīng)病入膏肓。

????斯坎格斯在接管百健公司后做出的明智決策之一就是聘用了阿賈伊·維爾馬（Ajay Verma）,。精力充沛的神經(jīng)學(xué)專家維爾馬此前在諾華（Novartis）和默沙東（Merck）任職,，而且在談?wù)撚嘘P(guān)大腦的疾病時(shí)，使用的全都是進(jìn)化論的詞語(yǔ),，同事們都稱他為公司的“Q先生”——也就是007系列電影中足智多謀的發(fā)明家Q,。（他的正式頭銜是實(shí)驗(yàn)性藥物副總裁。）他的團(tuán)隊(duì)的工作就是找出測(cè)試adu的最佳辦法,。

????他的首要任務(wù)就是確定參加實(shí)驗(yàn)的病人患有阿爾茨海默氏癥,，讓人驚訝的是，這項(xiàng)工作并不簡(jiǎn)單,。直到最近,，我們也只是通過(guò)尸體解剖才有可能確定診斷對(duì)象是否真正患有這種疾病（1906年,，奧古斯特·德特爾也是通過(guò)同樣的方法才確診）,。在診斷活著的病患時(shí)，醫(yī)生必須密切關(guān)注日益嚴(yán)重的癡呆現(xiàn)象,，這主要依靠其親屬的轉(zhuǎn)述,，或者相對(duì)簡(jiǎn)單的精神測(cè)試的結(jié)果。這樣的評(píng)估往往把那些患有其他類型癡呆癥的人網(wǎng)羅進(jìn)來(lái),。

????然而,，維爾馬為百健公司的病患篩查流程引入了一項(xiàng)重要的新興技術(shù)，成像設(shè)備可以讓臨床醫(yī)生精確定位大腦中的淀粉樣蛋白（以及最近的tau）沉積物,，并且讓病情發(fā)展可視化,。這種方法的重要性絕不是聽(tīng)上去那么簡(jiǎn)單。在申請(qǐng)加入百健公司adu階段1實(shí)驗(yàn)的病人中,，沒(méi)有患病的報(bào)名者多達(dá)40%，盡管他們也表現(xiàn)出了早期癡呆的癥狀,。

????聽(tīng)起來(lái)似乎很簡(jiǎn)單,，但是原則上講，抗淀粉樣蛋白藥物不會(huì)在那些大腦中沒(méi)有淀粉樣蛋白沉積物的患者身上起作用,。實(shí)際上,，這正是導(dǎo)致禮來(lái)公司的另外一種藥物solanezumab在實(shí)驗(yàn)中失敗的原因。禮來(lái)公司發(fā)現(xiàn)—可惜,，這是公司事后才知道的—在sola的階段3大規(guī)模實(shí)驗(yàn)中，多達(dá)25%的參與者的大腦中沒(méi)有淀粉樣蛋白斑塊,。

????當(dāng)然,，第二個(gè)任務(wù)就是確保藥物可以接觸到正確的目標(biāo)。這個(gè)問(wèn)題的答案還是與上述的成像技術(shù)有關(guān),。具有諷刺意味的是，該技術(shù)依賴于禮來(lái)公司擁有的放射性示蹤劑,。

????百健公司的創(chuàng)新是,，全額支付在階段1實(shí)驗(yàn)中價(jià)格驚人的成像費(fèi)用，這個(gè)初始階段的研究主要是用來(lái)確定實(shí)驗(yàn)藥劑的正確用量,。在百健公司的adu實(shí)驗(yàn)中，有166名志愿者接受了從多次核磁共振成像（MRI）,、葡萄糖大腦正電子發(fā)射斷層掃描（PET scan）,，到腰椎穿刺的一系列療程。

????但真正決定性的變化是確定哪些病患人群是治療的目標(biāo),。無(wú)獨(dú)有偶，這個(gè)認(rèn)識(shí)與其他認(rèn)知一樣,，也是源自于禮來(lái)公司的失敗的實(shí)驗(yàn),，這個(gè)發(fā)現(xiàn)就是在病人剛剛患病時(shí),，為了避免出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害，讓病人服用清除淀粉樣蛋白的藥物,。

????事實(shí)證明，在阿爾茨海默氏癥病人出現(xiàn)患病癥狀前15年,，淀粉樣蛋白就開(kāi)始在病人的大腦中集聚了。對(duì)于整個(gè)研究領(lǐng)域而言,，這個(gè)發(fā)現(xiàn)無(wú)異于醍醐灌頂：也許這些藥物不起作用是因?yàn)榉玫奶t了,。

????這正是百健公司的adu實(shí)驗(yàn)引發(fā)轟動(dòng)的原因。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明,，患有輕微阿爾茨海默氏癥的病人,，甚至是早期患者（即出現(xiàn)“前驅(qū)癥狀”）有可能通過(guò)及早治療改善病情。盡管這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的并非是測(cè)試這種藥物的療效,，但是這種藥物似乎可以延緩阿爾茨海默氏癥病人的記憶力衰退和思維退化的速度。經(jīng)過(guò)一年的治療,，接受藥物實(shí)驗(yàn)的志愿者在認(rèn)知測(cè)試當(dāng)中的表現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于服用安慰劑的群體,，不過(guò)對(duì)于這個(gè)結(jié)果應(yīng)該持審慎態(tài)度，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)樣本的數(shù)量畢竟還很?。ǘ覍?shí)驗(yàn)本身也還經(jīng)不起考驗(yàn)）。不管怎樣,，事實(shí)情況是,，這個(gè)有確鑿的生物學(xué)變化證據(jù)佐證的明顯的臨床變化—即淀粉樣蛋白斑塊的明顯減少—增加了這個(gè)發(fā)現(xiàn)的可信度。

????這正是百健公司團(tuán)隊(duì)看待它的態(tài)度,，即使他們自己也并不完全確信?！疤孤实刂v,，我們非常吃驚?！?011年進(jìn)入百健公司擔(dān)任研發(fā)部門負(fù)責(zé)人的道格·威廉姆斯（Doug Williams）說(shuō)?！拔乙恢庇X(jué)得會(huì)有哪個(gè)部分不相吻合,，但是每個(gè)數(shù)據(jù)都能拼合進(jìn)來(lái),，它是劑量效應(yīng)，并且由時(shí)間決定,，安慰劑的表現(xiàn)也是中規(guī)中矩,。無(wú)論從何種角度來(lái)看，它都有效,?！?/p>

????在公司之外，許多制藥行業(yè)的高管也因?yàn)槭艿絾l(fā)而感到激動(dòng)不已,。百健公司早期的發(fā)現(xiàn)如果得到證實(shí)，那將是一個(gè)罕見(jiàn)的發(fā)財(cái)機(jī)會(huì),。如果最終證明,，抗阿爾茨海默氏癥藥物與預(yù)防性藥物一樣有效，而且如果病人及早服用,，就會(huì)像數(shù)百萬(wàn)人服用他汀類藥物預(yù)防心臟病一樣,，那么這個(gè)商業(yè)模式有可能變得極其賺錢,。美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（National Institute on Aging）正在為一系列預(yù)防性研究提供資助，目的就是檢測(cè)這個(gè)理論,。

????杜克大學(xué)的多雷斯瓦米說(shuō)，它再次為這一領(lǐng)域注入活力,?！澳阋苍S要接受4至6年的治療,，或者接受10年的預(yù)防性治療?！彼f(shuō),?！昂茱@然，這是一個(gè)難以置信的獲利機(jī)會(huì),。”

????去年12月,，也就是百健公司在尼斯發(fā)表戲劇性演講的前三個(gè)月,，公司宣布adu實(shí)驗(yàn)從階段1進(jìn)入階段3，這一階段的實(shí)驗(yàn)成本高昂,，而且需要有大量病人參與。但是分析人士猜測(cè),，即使再次得出有力的研究成果（而且沒(méi)有任何其他并發(fā)癥）,，百健公司至少在2018年之前還無(wú)法在市場(chǎng)上推出相應(yīng)的藥物。（股價(jià)的下調(diào)也許就是對(duì)這一現(xiàn)實(shí)情況的反映；在4月底,，公司的股價(jià)為423美元,。）

????這意味著,，龜兔賽跑還未結(jié)束。禮來(lái)已經(jīng)開(kāi)始sola的第三次階段3實(shí)驗(yàn),，這一次只允許通過(guò)預(yù)審的、患有輕微阿爾茨海默氏癥的病人參加,。美國(guó)國(guó)家老齡化研究所也在它的一項(xiàng)研究中評(píng)估禮來(lái)公司的藥物,，因?yàn)樵撍幩坪踉谝恍┎∪说恼J(rèn)知力上產(chǎn)生了一定的療效,。它也有可能在2018年推出。

????此外,，兩家公司都還在研究許多其他治療阿爾茨海默氏癥的藥物,。百健公司的威廉姆斯說(shuō)：“我們是它們的1/4?！?/p>

????專家說(shuō)，如果它們獲得批準(zhǔn),，它們?cè)谑袌?chǎng)全都有發(fā)展的空間,。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，阿爾茨海默氏癥是一種復(fù)雜的疾病,，每位病人個(gè)體的生物學(xué)狀況會(huì)對(duì)病情產(chǎn)生重要的影響。與癌癥治療一樣,，大部分的阿爾茨海默氏癥患者有可能需要綜合治療方案,。最終，龜兔也許會(huì)在終點(diǎn)線共同慶祝勝利,。（財(cái)富中文網(wǎng)）

????譯者：錢志清