無塵室

美國馬薩諸塞州波士頓市外的諾伍德鎮(zhèn),，在Moderna公司的一處實驗室的無塵室內，研究人員正在改進SpikeVax疫苗,，提高對新變異毒株的防疫力,。圖片來源：COURTESY OF MODERNA; BANCEL: FRANCE KEYSER/MYOP

2021年感恩節(jié)前的那個下午，斯特凡納·班塞爾（Stéphane Bancel）差點就放松了警惕,。作為位于美國馬薩諸塞州劍橋市（Cambridge）的生物科技公司Moderna的首席執(zhí)行官,，班塞爾和其他的新創(chuàng)企業(yè)的老板沒有什么兩樣——干勁十足，幾乎時刻不停地發(fā)送電子郵件,。當全美國都在迎接圍繞著火雞,、堵車和橄欖球的長假時，班塞爾還待在家庭辦公室里,，準備提前幾個小時下班,。畢竟在過去兩年的大部分時間里，他和他的團隊都在全力以赴地工作,。他們曾經爭分奪秒地開發(fā)并生產出了非常有效的SpikeVax新冠疫苗,，同時擴大了各方面對疫苗的重視與信任。這樣看來,，想在節(jié)日假期前多休幾個小時,，確實合情合理。

然而,，班塞爾收到了Moderna公司的總裁兼研發(fā)部門主管斯蒂芬·霍格（Stephen Hoge）發(fā)來的一條緊急短信：“發(fā)現(xiàn)了新的變異毒株,。（編號為B.1.1.529。）情況不妙,?！被舾裨浭且幻痹\室醫(yī)生，后來成為麥肯錫（McKinsey）的顧問,，并于2012年加入了Moderna公司,。他們隨即接通了視頻電話。

過去兩年里,，在新冠肺炎疫情全球擴散的趨勢下,，47歲的班塞爾意識到，自己在這場災難電影中扮演著相當重要的角色,。2020年1月初,，他要求公司團隊對一種正在中國傳播的神秘呼吸道病毒進行測序，并且開始研究疫苗,，以防萬一,。幾周后,，在瑞士阿爾卑斯山區(qū)的達沃斯鎮(zhèn)，他和其他幾位全球醫(yī)療保健的領導人圍坐在一起,，在一張餐巾紙上潦草地寫出了病原體的預期感染率,。如今，他又在聽取關于新冠肺炎疫情最新情況的簡報：一種可怕的新變異毒株,，在被發(fā)現(xiàn)后不久即被命名為奧密克戎,。

事態(tài)急轉直下。

幾天前,，霍格及其研究團隊在南非,、博茨瓦納和中國香港的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了一些令人不安的訊號。世界各地的科學家會把新檢測到的病毒基因序列上傳至全球數(shù)據(jù)庫中,，Moderna公司等眾多機構均可以從中調取數(shù)據(jù),，實時追蹤SARS-CoV-2冠狀病毒的演變進程，在第一時間發(fā)現(xiàn)新變異毒株,，確認疫苗對病毒的抵御力,。

Moderna公司早先就已經花費數(shù)月時間使用精密的機器學習儀器，針對未來可能出現(xiàn)的SARS-CoV-2高風險變異毒株做好了準備,。他們制定了一份清單,，列出了該病毒的刺突蛋白最有可能出現(xiàn)的30多種“突變點”，并分析了這些突變結合形成新變異毒株,、影響SpikeVax疫苗有效性的可能,。（刺突蛋白是病毒感染細胞的關鍵物質，也是疫苗誘導抗體的目標對象,。）

Moderna的研究團隊認為,，刺突蛋白的變化存在自然極限，一旦突變超過10次,，病毒就不可能繼續(xù)存活,。然而，新序列不僅包含了前十種最有可能出現(xiàn)的突變,，還涉及另外十幾種突變,，霍格稱：“直接推翻了我們的假設?！?/p>

對班塞爾和霍格來說,，最大的問題是：當Moderna疫苗的接種者暴露在含有高度變異新毒株的環(huán)境中時,，其免疫系統(tǒng)能夠識別出變異病毒嗎,？換句話說，SpikeVax疫苗還有效嗎,？

時至今日,，奧密克戎變異毒株已經從根本上改變了這場疫情的性質，也徹底顛覆了衛(wèi)生官員、政治家和公眾對于最佳防疫策略的認知,。這種傳染性極強的變異毒株以閃電般的速度橫掃全球——迅速超越其它變異毒株,，在數(shù)十個國家創(chuàng)下了新冠肺炎確診最高紀錄。醫(yī)院人滿為患,，無數(shù)條生命就此逝去,。不過，奧密克戎感染病例下降的速度和變異毒株出現(xiàn)之初的感染速度幾乎一樣迅速,。

正如霍格等人所擔心的那樣,，奧密克戎比先前的變異毒株更能避開人體的免疫防御，無論是以前曾經感染過新冠肺炎,，還是已經完成了新冠疫苗的接種,，都不例外。但與先前的變異毒株相比,，奧密克戎引發(fā)重癥的幾率較低,，部分原因是在上呼吸道（鼻咽喉部）繁殖較多，不易感染肺部,。已經完成新冠疫苗接種的人——尤其是打過加強針的人——出現(xiàn)重癥的可能性還要更低,。參照關鍵考量標準，Moderna的疫苗依然可以有效防疫,。

這段令人頭暈目眩的抗疫新篇章實在令人悲喜交集,，同時也帶出了一系列重大問題：隨著新冠病毒毒性的弱化及民眾免疫力的增強，奧密克戎的出現(xiàn)是否代表著我們向抗疫勝利邁出了一大步,？亦或是,，這只是末日降臨前的一段小插曲？疫苗研發(fā)團隊能否迅速響應,，為我們提供抗擊新變異毒株所需要的武器,？

對于像班塞爾和霍格這樣，已經在抗疫前線奮戰(zhàn)了兩年的人而言,，奧密克戎的出現(xiàn)著實令人難堪,。這種變異毒株的傳播速度超出了科研能力所能夠掌控的范疇，頂尖精密儀器也根本無法預測出它的發(fā)展趨勢,。面對許多問題,，我們都只能回答：不知道。實際上,，經過近兩個月的傳播,，我們對奧密克戎新變異毒株仍然是一知半解，不確定它將存續(xù)多久,，也不確定改進后的疫苗（Moderna公司目前正在研發(fā)）是否會投入使用,，甚至是否有必要這樣做,。

為了明確未來的方向，我們請Moderna公司進行了一次內部評估,，探尋該公司迎戰(zhàn)奧密克戎的方式,，以及從戰(zhàn)略角度考量未來數(shù)月乃至數(shù)年可能出現(xiàn)的各種情況時所采用的方法。

SpikeVax疫苗對Moderna公司來說至關重要,。在新冠肺炎疫情爆發(fā)之前,，這家前景頗好的新創(chuàng)企業(yè)就對應該如何運用所掌握的熱點科技頗有一些想法，但卻沒有什么銷售的門路,。疫苗的出現(xiàn)改變了一切,。2021年，Moderna公司的營收預計達到175億美元,，幾乎都是出售SpikeVax疫苗所獲得的收益,，這也是該公司的年銷售額首次突破10億美元。股票走勢也足以彰顯其發(fā)展之迅猛,。2020年1月,，Moderna公司的股價約為20美元。2021年8月,，股價飆升至近485美元,，下半年時又開始暴跌。截至今年1月底,，該公司的股價仍然在157美元左右,。在此期間，Moderna公司憑借著SpikeVax疫苗帶來的收益擴大投資,，不斷推進mRNA平臺的應用。例如,，這家新創(chuàng)企業(yè)最近開啟了巨細胞病毒（CMV）疫苗的三期臨床試驗,。巨細胞病毒具有潛伏性，可以經胎盤感染嬰兒,，是導致新生兒缺陷的一種常見原因,。

Moderna公司宣稱，2022年預計將生產多達30億劑疫苗,，遠高于2021年的8億劑,。截至今年1月底，全世界約62%的人都已經至少接種過一針疫苗,。這也意味著還有數(shù)億人仍未接種疫苗,，或者是在等待接種加強針。雖然Moderna公司將繼續(xù)增量生產SpikeVax疫苗,，但班塞爾和霍格也正在爭分奪秒地研發(fā)奧密克戎靶向疫苗,。

當然，Moderna公司需要經過美國食品與藥品管理局（FDA）等監(jiān)管機構的批準,，才能夠正式推廣新版疫苗,。今年1月，Moderna公司將應要求進行一項小型臨床試驗,，證明新版疫苗的優(yōu)勢及未來存在的需求,。此外，該公司預計將于今年3月或4月提交有關疫苗安全性,，以及實驗對象在接種奧密克戎靶向加強針之前和之后抗體水平的對比數(shù)據(jù),。班塞爾稱：“我估計，中和抗體的含量會非常高,?！焙推渌鹿谝呙缂八幬镆粯樱坏┟绹称放c藥品管理局批準通過,，美國疾病預防與控制中心（CDC）就將給出針對性的使用建議,。

不過，加強針本身就是廣受關注與正義的存在,。盡管美國疾病預防與控制中心建議12周歲及以上的民眾都要接種加強針,，但醫(yī)療衛(wèi)生界的部分人士堅持認為,，這是一項錯誤的政策,。費城兒童醫(yī)院疫苗教育中心（Vaccine Education Center at Children's Hospital of Philadelphia）的主任保羅·奧菲特（Paul Offit）表示，如果是身體健康的年輕人,，“接種加強針可以讓你多獲得三到四個月的保護。但這并不是一種公共衛(wèi)生策略”,。（他還是建議老年人和免疫功能弱的人群接種,。）醫(yī)學界有一群和他意見相同的人，都認為疫苗接種不應該是為了追求“清零”,，而應當是為了預防重癥。換句話說,，我們應該致力于為尚未接種過新冠疫苗的人接種疫苗，而非致力于推廣加強針,。奧菲特稱：“憑加強針是戰(zhàn)勝不了疫情的,。”

與此同時,，各個疫苗研發(fā)團隊也在部署計劃：輝瑞公司（Pfizer）的首席執(zhí)行官艾伯樂（Albert Bourla）近期透露,，該公司已經啟動生產，最早將在今年3月正式交付奧密克戎靶向疫苗,。今年1月下旬,，輝瑞公司宣布，已經開始奧密克戎靶向加強針的成人試驗,。

在接受《財富》雜志的采訪時,，班塞爾表示，如果試驗數(shù)據(jù)合格,、監(jiān)管機構批準,，并且疫情不會再次出現(xiàn)巨大轉折，那么預計最好的策略就是在秋季時推出一種針對奧密克戎變異毒株和SARS-CoV-2原始病毒的多價加強針,。

正如美國國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）在今年1月的世界經濟論壇（World Economic Forum）上所言：“我們不想像‘打地鼠’那樣,，每出現(xiàn)一種變異毒株就接種加強針?！?/p>

雖然不如人所愿,，但自從2020年年末首次發(fā)現(xiàn)阿爾法變異毒株和貝塔變異毒株以來，Moderna公司的研究團隊確實像是在“打地鼠”,。在圣誕節(jié)前引發(fā)英國旅行禁令的阿爾法變異毒株受到了廣泛關注,。但霍格等人更在意初現(xiàn)于南非的貝塔變異毒株,。上傳的研究報告表明,，確診患者病情嚴重，著實令人擔憂,。有了應對貝塔變異毒株的經驗,，Moderna公司的研究團隊在迎戰(zhàn)奧密克戎時也多了幾分把握。

實驗室的數(shù)據(jù)顯示,，阿爾法變異毒株并未削弱新冠疫苗的防護作用,。可是貝塔變異毒株盡管只發(fā)生了幾次突變,，卻導致中和抗體的含量降低到了六分之一,。Moderna公司的傳染病首席科學官安德烈亞·卡爾菲（Andrea Carfi）解釋說，研究團隊認為,，面對貝塔變異毒株,，SpikeVax疫苗仍然能夠提供足夠的防御力，但有可能隨著時間的推移,，效能降低,。應該研發(fā)貝塔靶向疫苗，還是研發(fā)可以同時抵御原始病毒和新變異毒株的疫苗？

政府官員和科學家各執(zhí)一詞,?；舾裾f：“沒有人能夠下定論?！辈《臼欠駮^續(xù)變異,？誰也說服不了誰。近期,，監(jiān)管機構明確表示,，改良疫苗的查驗標準非常高：制造商必須證明需求存在,。但Moderna公司的許多人認為,，等到可以拿出證據(jù)的時候，一切就都晚了,。

經過一年的努力,，SpikeVax疫苗終于拿到了批準，得以投入接種,。整個Moderna團隊都已經十分疲憊,。在提高原版疫苗產量的同時，還要爭分奪秒地研發(fā)新版疫苗,，即便擁有Moderna高端mRNA技術平臺的加持,，也堪稱一大壯舉。談及最糟糕的情況時,，霍格也保持著樂觀態(tài)度：“團隊里也有人覺得：‘這樣做不值得,。’我們應該專注于原始病毒,，不能在變異毒株上打轉,?！?/p>

Moderna公司的領導層最終認為，相比于白費功夫,，不重視變異毒株的潛在風險更大?；舾裾f：“在抱持樂觀希望的同時,，也要為最壞的情況做準備。這樣最謹慎,?！?/p>

研究團隊制定出了一種三管齊下的策略，此后就一直遵照該策略應對各種變異毒株,，包括奧密克戎,。他們會針對變異毒株進行三方面的嘗試：先測試原始疫苗的加強針，同時研發(fā)兩種新疫苗,，并迅速將其投入臨床試驗——一種是貝塔靶向疫苗,，另一種是綜合原始疫苗與貝塔靶向疫苗的mRNA疫苗,。

試驗結果表明，貝塔靶向疫苗并無特殊效果,。幾個月后,，霍格團隊研發(fā)的德爾塔靶向疫苗同樣如此。兩例臨床研究均表明,，Moderna原始疫苗與變異毒株靶向加強針的防疫效果完全相同,。

奧密克戎靶向加強針可能也是一樣。然而,，即便不會出現(xiàn)新版SpikeVax疫苗,，試驗過程也能夠讓人們對這種病毒及其疫苗獲得更深的了解。

此類即時試驗也證明了mRNA技術所帶來的飛躍,。在長期缺乏資金的流行病預防及美國公共衛(wèi)生領域,，先前幾乎不存在“謹慎”的機會。洛克菲勒基金會流行病預防研究所（Rockefeller Foundation's Pandemic Prevention Institute）的首席執(zhí)行官,、美國生物醫(yī)學高級研究和發(fā)展管理局（Biomedical Advanced Research and Development Authority,，在他任職期間對Moderna公司進行了投資）的前高級官員里克·布賴特（Rick Bright）表示：“我非常贊賞Moderna和輝瑞公司。他們在認真考慮所掌握的（科技）力量,，以及應該如何憑借這份力量更智慧地思考,、研發(fā)出更優(yōu)秀的疫苗?！?/p>

變異毒株靶向疫苗尚未通過監(jiān)管程序,，他也對此深感困擾?！叭绻覀冋嬉恢钡?，等到毒株發(fā)生變異才行動的話，就將面臨更大的壓力和更混亂的局面,。在時間有限的情況下,，要做出正確的決定可太不容易了?！?/p>

布賴特認為,，監(jiān)管機構和公共衛(wèi)生官員需要摒棄老舊的意識形態(tài)，采用更具創(chuàng)造性的策略,?！半S著病毒的不斷變異，我們眼看著（疫苗）的作用逐漸減弱,，卻還在自我安慰說,，疫苗已經足夠好了，確診和住院人數(shù)都得到了控制。但數(shù)據(jù)表明,，局面正在逐漸失控,。”

公共衛(wèi)生界的部分人士表示,，迄今為止,，關于改進疫苗的討論似乎都在研發(fā)團隊的驅動下進行，這難免令人擔憂,。就流感疫苗而言,，經過世界衛(wèi)生組織（WHO）的推薦、美國食品與藥品管理局等監(jiān)管機構的選擇,，然后制造商才會投入生產,。但在本次新冠肺炎疫情期間，至少從公眾角度看來,，制造商們走在了最前列,。越來越多的利益攸關方一致贊成直接套用每年研發(fā)流感疫苗的模式,，全球監(jiān)測網絡和關于疫苗菌株選擇的定期多國委員會會議均包含在其中,。

2021年11月，就在霍格給班塞爾發(fā)短信的同一天下午,，Moderna公司的一名科學家將新變種的基因序列剪切并粘貼到了該公司的藥物設計工作室（Drug Design Studio）上,。它看起來有點像是某一個網購平臺，但其實是一個人工智能驅動的mRNA優(yōu)化工具,?？茖W家點擊“下單”，短短幾分鐘內,，位于美國馬薩諸塞州諾伍德（Norwood）的工廠內的機器人就行動了起來,，在移液器中注入質粒。制造新的mRNA疫苗（可以促使人體精準狙擊奧密克戎變異毒株）需要三至四周,，這是整個過程的第一步,。

2021年12月初，當逐漸收集到關于新變異毒株的真實數(shù)據(jù)時,，霍格松了一口氣,。他說：“我們能夠撐過這波疫情?！眱蓜㏒pikeVax疫苗并不能有效抵御奧密克戎,。三劑疫苗可以。英國的一項研究顯示,，超過70%的接種過加強針的實驗對象即便感染了病毒,，也不會出現(xiàn)明顯的癥狀。而且其中90%都只是輕癥，無需住院,。

如今,，隨著Moderna公司的奧密克戎靶向和多價疫苗即將進入臨床試驗，其團隊正在研發(fā)一種針對流感,、新冠和諸如呼吸道合胞病毒（RSV）等呼吸道病毒的泛呼吸道疫苗,。這家公司還有一種抗變異疫苗的研發(fā)工作也已經進入了初期階段。從理論上講,，該疫苗能夠防御所有的冠狀病毒,，各種SARS-CoV-2變異毒株就更不在話下了。

這項如同神賜般的創(chuàng)新——無論將由Moderna還是另一家疫苗制造商生產出來——可能就是我們搶先新冠一步的最佳機會,?；舾裾f：“沒有任何跡象表明，這種病毒已經停止了變異,。它還將繼續(xù)演變下去,，不停地沖擊我們的防線?！标P鍵是要及時修補防御系統(tǒng),。

譯者：殷圓圓

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四種接種策略

當全世界都在迎戰(zhàn)奧密克戎時，衛(wèi)生官員和Moderna公司等一眾疫苗研發(fā)團隊還在衡量對抗SARS-CoV-2病毒的最佳方法,。以下是有待考慮的四種疫苗接種策略：

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現(xiàn)有疫苗加強針

數(shù)據(jù)顯示,，三針mRNA疫苗能夠有效降低因為奧密克戎而出現(xiàn)的住院或急診需求，并且具有更強大的抗感染特性,。至于其防疫效果可以持續(xù)多久,，以及接種加強針還會有什么影響，目前還有待測試,。（以色列已經為60歲及以上的人群接種了第四劑加強針,。）

奧密克戎靶向加強針

由于該變異毒株經過了相當多次的突變，有人認為,，奧密克戎靶向加強針—能夠產生更持久抗體的疫苗—或許是更好的選擇,。威爾·康奈爾醫(yī)學院（Weill Cornell Medical College）的一位病毒學家約翰·摩爾（John Moore）表示，目前還不清楚是否有必要進行儲備,，以應對最糟糕的情況,，比如奧密克戎變異毒株還會演變成更具殺傷力的毒株之類。

混合或多價加強針

對追蹤病毒狀況的一眾研究者來說,，奧密克戎的出現(xiàn)著實出人意料,。它并非是由先前占主導地位的德爾塔變異毒株演變而來，接下來的新變異毒株可能也不會源自奧密克戎,。因此,，包括Moderna公司的首席執(zhí)行官班塞爾在內的部分人士認為,，最好可以研發(fā)出一種能夠提供更廣泛保護的加強針，既對奧密克戎有效,，也對原始毒株有效,。

抗變異疫苗

如果用單劑抗變異疫苗或者泛冠狀病毒疫苗就可以抵御所有的變異毒株，何必再去逐個擊破,？2022年內還無法實現(xiàn),，但流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）已經投入了2億美元。流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟的疫苗研發(fā)主任梅拉尼·薩維爾（Melanie Saville）說：“我們希望能夠搶先病毒一步,，而非跟在病毒的身后亦步亦趨,。”