制止“記憶竊賊”,，需要付出多大代價？
財富中文網(wǎng)
2021-06-08
6月7日,，美國食品藥品監(jiān)督管理局宣布批準了百健公司（Biogen）治療阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）的試驗性藥物aducanumab,，這款將以Aduhelm作為名稱上市的藥品是自2003年以來FDA批準的首個治療該病癥的新藥,。
阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙,、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征,，是導致老年人失能的重要原因。
值得注意的是,，這款藥物是首個被批準旨在減緩阿爾茨海默癥病情發(fā)展的藥物,。它可以清除患者大腦中形成的粘性結(jié)塊，這種淀粉樣蛋白沉積物被認為是導致阿爾茨海默癥的元兇,。此前已獲批準的其他藥物都是用于治療癥狀,，而非減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程。
早在2015年4月23日,，當百健公司在阿爾茨海默癥藥物研發(fā)取得突破時，《財富》雜志曾發(fā)表過一篇文章《百健公司能制止記憶竊賊嗎,？》,，講述了在對抗這一疾病的過程中，不只有大型公司對于利益的追逐,，還有讓人意想不到的坎坷,、堅持、巧合和遺憾,。
是時候回顧一下這個故事了,。也許它能帶你重新認識阿爾茨海默癥，并對這種病癥治療的前景產(chǎn)生新的期待,。
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百健公司能制止記憶竊賊嗎,？
作者：Erika Fry
在杰弗里·塞維尼走上講臺之前，AD的研究領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了重大變化,。在這位百健公司負責臨床開發(fā)的高級醫(yī)藥董事點擊播放第一張幻燈片之前,，已經(jīng)有數(shù)百億美元的生物技術(shù)投資押注于他的演講內(nèi)容。
繼巴克萊,、花旗集團和RBC Capital發(fā)布樂觀報告之后,，瑞士信貸集團的分析師塞維尼于2015年3月20日在國際阿爾茨海默氏癥和帕金森癥大會上發(fā)表演講的前一天發(fā)布預測，他認為百健公司的股價將會飆升至每股500美元,，而兩個月前他們的預計目標還是400美元,。
當時，這家位于馬薩諸塞州坎布里奇的制藥商的股價為428美元,，這已經(jīng)比2014年12月上漲了41%,。當時公司為了吸引投資者,，發(fā)布了有關(guān)研究治療阿爾茨海默氏癥的藥物aducanumab的成果，而其中的詳細情況將會由塞維尼在這次大會上公布,。連續(xù)三個月的股價上漲使百健公司當時的市值達到了驚人的290億美元,。
從某種意義上來說，百健公司要傳出好消息已經(jīng)不是新聞了,。不過,，為了避免給人虎頭蛇尾的感覺，塞維尼還是在法國尼斯的衛(wèi)城會議中心向大約2,500名科學家,、投資人和生物技術(shù)領(lǐng)域里的記者發(fā)表了令人振奮的報告,。
會議現(xiàn)場的觀眾很難保持安靜，與會者紛紛用他們的手機拍攝塞維尼展示的PPT,，他們在推特上發(fā)表的評論,，以及公布的炸彈般的重磅數(shù)據(jù)讓整個社交網(wǎng)絡(luò)都隨之沸騰了。
讓人們?yōu)橹d奮的原因顯而易見：能夠：研發(fā)出既可以明顯緩解阿爾茨海默氏癥所引發(fā)的腦動脈粥樣硬化,，又可以延緩病人認知能力急劇下降的藥物,，在人類歷史上尚屬首次。但同時,，興奮之余,，人群中的竊竊私語仿佛在提醒大家，還是不要高興得太早,。畢竟,，這可是阿爾茨海默氏癥——這個醫(yī)學難題曾讓大有希望的藥物輸?shù)靡粩⊥康兀鎸@一疾病,，制藥領(lǐng)域的科學家的平均成功率是最低的,。
根據(jù)克利夫蘭醫(yī)療中心研究人員在2014年的一項研究成果顯示，從2002年到2012年,，制藥公司針對這一疾病推出了244種臨床試驗藥物,，結(jié)果只有一種藥物獲得了FDA許可（當時還有14種尚在臨床測試之中）。換言之,，它的成功率為0.4%,，而癌癥治療藥物的成功率為19%。
市面上所有相關(guān)藥物的目的都是治療這種疾病的癥狀,，比如記憶喪失,，而不是疾病本身——而且在專家看來，沒有一種藥物是特別有效的,。在導致死亡人數(shù)最多的疾病中,，阿爾茨海默氏癥名列前茅，而且它是無法預防、無法治愈,，甚至無法延緩病情發(fā)展的,。
面對這一難以攻克的疾病，諸如百健公司實驗型抗體adu（《財富》雜志對這種藥物的簡稱）這樣的藥物的前景愈發(fā)令人擔憂,，這些藥物針對的目標是β-淀粉樣蛋白——蛋白集聚在一起可能在大腦中形成讓神經(jīng)元窒息的斑塊——這讓一些人懷疑藥物研發(fā)是不是找錯了目標對象,。有70多種抗淀粉樣蛋白制劑——其中包括禮來、羅氏制藥,，以及Elan,、輝瑞和強生公司聯(lián)合研制的著名藥物—開展了臨床實驗。結(jié)果無一成功,。
“這些藥物我們早已見過,，而且它們失敗了?！背啃枪镜姆治鰩熆▊悺ぐ驳律f,，她認為，在看到百健公司的數(shù)據(jù)之前不宜過于興奮,。
除此之外,，該藥物研發(fā)的階段進程也打消大家的亢奮情緒。當時百健公司關(guān)于adu的研究還處在所謂的1b階段,，其目標僅僅是找出這種藥物的合適劑量,，并且初步評估其安全性。這個實驗本身尚未結(jié)束,，僅有166名患者參與了實驗，而且實驗距得出確切結(jié)論尚有相當?shù)木嚯x,。此外,，那些服用更高劑量藥物，以及出現(xiàn)最強烈的藥物反應(yīng)的人還極有可能患上并發(fā)癥——腦腫脹,。
不過,，在當年的3月20日，百健公司股票在納斯達克交易所的交易價格為每股476美元,，距離瑞士信貸集團預測的高目標只有咫尺之遙,。在尼斯會議期間，高盛集團的分析師認為,，盡管按照最佳情況預計,，該藥物仍然需要數(shù)年方可獲得批準（今天看來，這種最佳情況發(fā)生了）,，但是未來adu的年均銷售額最高可達84億美元,。華爾街的其他分析師對該數(shù)字的預期還要高得多。
而在阿爾茨海默氏癥的研究領(lǐng)域,，研究人員或許不如資本市場的投資者一樣激動,，但許多人流露出來的欣喜,，已經(jīng)不止于面對一項有希望的藥物實驗這么簡單了。本文作者在撰寫本文時,，采訪了25位學術(shù)界和醫(yī)藥行業(yè)的研究人員,，在談及百健公司的研究成果時，幾乎所有人的興奮之情都溢于言表,。
“如果這種治療的臨床效果得到確認,，那將是阿爾茨海默氏癥治療領(lǐng)域劃時代的變化?！盉anner Alzheimer's Institute的執(zhí)行董事埃里克·雷曼說,。
哈佛大學醫(yī)學院的一位神經(jīng)學教授布萊恩·巴斯凱一直在研究adu在小白鼠身上的療效，他說：“這是阿爾茨海默氏癥治療領(lǐng)域有史以來最成功的臨床實驗,?！?/p>
“這真的太讓人興奮了?！倍趴舜髮W神經(jīng)認知紊亂治療項目的負責人穆拉利·多雷斯瓦米說,，百健公司的發(fā)現(xiàn)同樣給他留下了深刻印象。
甚至連行業(yè)內(nèi)的競爭對手也為此感到振奮,。輝瑞公司神經(jīng)科學部門的首席科學官邁克爾·埃勒斯把這些數(shù)據(jù)描述為該領(lǐng)域多年來最大的突破之一,。許多人表示，百健公司的這種藥物已經(jīng)得到了整個阿爾茨海默癥研究領(lǐng)域的認可,。在經(jīng)歷了多年的失敗和錯誤嘗試之后,，我們終于迎來了一個轉(zhuǎn)折點。
不過,，之所以阿爾茨海默癥藥物研發(fā)能夠走到今天,，并非全部歸功于一家公司的努力，而是兩家公司共同努力的結(jié)果：首當其沖的是百健公司,，這家現(xiàn)金流充裕的公司在另外一家生物技術(shù)公司研發(fā)的單一藥物上押下了重金,；另外一家則是擁有上百年歷史的禮來公司，它花費了二十多年的時間,，耗費巨額資金去追求一個難以捉摸的目標,，這項工作基本上是在公司自己的研究實驗室里完成的。
它們在制藥領(lǐng)域共同演繹了一個“龜兔賽跑”的故事,，但是實際過程遠比這則兒童故事更為曲折,。
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阿爾茨海默癥屬于絕癥，它會讓患者慢慢失去記憶以及生活的獨立性,，目前中國阿爾茨海默病患者數(shù)量居全球之首：65歲以上人群的發(fā)病率為5.6%,，85歲以上人群的發(fā)病率高達40%，預計到2050年患病人數(shù)將會超過4000萬。
美國的情勢也不容樂觀,，隨著“嬰兒潮”的一代步入老年,，以及他們的壽命越來越長，患者人數(shù)會持續(xù)攀升,。重要的是,，阿爾茨海默氏癥還是美國花費最昂貴的慢性病。2014年,，這部分病患的護理費用—其中大部分由聯(lián)邦醫(yī)療保險和醫(yī)療補助計劃承擔——為2,140億美元,。阿爾茨海默癥協(xié)會預計，如果目前的趨勢繼續(xù)下去,，到2050年這個數(shù)字將會達到1.1萬億美元,。
長期以來，這些數(shù)字一直吸引著許多制藥公司,。在它們看來,，這個嚴峻的醫(yī)學挑戰(zhàn)是一個尚未開發(fā)的巨大機遇。禮來公司深知其中的潛能,，但是在1989年公司聘請南加州大學的博士后研究員帕特里克·梅開展這種疾病的研究工作時,，公司對如何開發(fā)這一潛能還不是非常清楚，只有一個模糊的概念,。
大約在一個多世紀以前,，德國的精神病學家阿洛伊斯·阿爾茨海默對他的病人奧古斯特·德特爾特殊的精神狀態(tài)產(chǎn)生了興趣，這位51歲的婦女似乎過早地失去了記憶,。
在當時,，健忘自然而然地被視為衰老的一部分，德特爾在偶爾清醒時告訴這位醫(yī)生：“我不知道我是誰,?！边@樣的情況對于德特爾的年歲而言似乎發(fā)生得過早了。
當?shù)绿貭栍?906年去世時,，阿爾茨海默解剖了她的大腦：大腦已經(jīng)出現(xiàn)了一定程度的萎縮，而且出現(xiàn)病變的腦組織在神經(jīng)元及其周圍出現(xiàn)了明顯的斑塊,。這些沉積物——后來人們按照其特點稱之為淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)（或tau）——被視為患上阿爾茨海默氏癥的標志,。
盡管如此，這種疾病并未引起制藥行業(yè)的重視,。直到70年后,，研究人員才開始認識到，阿爾茨海默癥并非是一種罕見的現(xiàn)象,，而是造成人類癡呆的主要原因,。
因開發(fā)出抗抑郁藥物百憂解而獲得巨額回報的禮來公司，為這種疾病投入了一定的研究資金。到1995年該公司發(fā)現(xiàn)了一種名為酸諾美林的分子,，公司認為它有可能讓癡呆患者恢復記憶,。
禮來公司的市場營銷部門為這個前景感到興奮不已，于是游說管理層收購阿洛伊斯·阿爾茨海默童年時在巴伐利亞的家,，這是一幢位于德國馬克特布賴特被常青藤覆蓋的小屋,，營銷團隊希望借此作為該藥的發(fā)布地。但是,，這種藥物在之后的臨床測試中失敗了,。
奇怪的是，早期的候選藥物并沒有把注意力集中在阿爾茨海默醫(yī)生從他的病人身上發(fā)現(xiàn)的兩種異常的大腦沉積物上,，即淀粉樣斑塊和tau,。40年的研究仍然未能使其中的任何一種沉積物對該疾病的研究產(chǎn)生作用，但是有一種理論卻成為了主流,。
這個被稱為淀粉樣蛋白假說的理論認為,，當通常經(jīng)由大腦循環(huán)的蛋白質(zhì)β-淀粉樣蛋白開始集聚時——要么是因為產(chǎn)生的過多，要么是因為從這個器官中清除得不夠多——阿爾茨海默癥患者的體內(nèi)就會出現(xiàn)病變,。
這種淀粉樣蛋白通過集聚在神經(jīng)元周圍形成斑塊,，導致神經(jīng)鍵紊亂并且抑制細胞工作。由此又導致神經(jīng)元上負責基本細胞功能的蛋白質(zhì)tau出現(xiàn)問題,。由于這些斑塊和tau的“纏結(jié)”在大腦當中擴散,，造成神經(jīng)元死亡，越來越多的精神活動被隨之扼殺,。
帕特里克·梅是這個領(lǐng)域中率先提出支持這一見解的人之一,。起初，他的團隊在偶然間發(fā)現(xiàn)了一種化合物,，將它命名為LY-411575,。這種化合物在小白鼠身上的測試效果非常好，梅確信它終有一天會被記入進醫(yī)學教科書里,。但是當他們用這種化合物在狗身上做實驗時,，卻導致狗的腸胃道系統(tǒng)充滿了粘液。這種化合物失敗了,。
這樣失敗的實驗發(fā)生了一次又一次,，當他對以淀粉樣蛋白為目標的分子產(chǎn)生希望后，這種分子要么在動物實驗階段失敗,，要么會在人類測試階段失敗,。
不過，他們最終迎來了semagacestat,。這個通過初期測試檢驗的藥物是禮來公司在阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域第一次取得真正意義上的成功,。除了會導致一些皮疹外,，這個藥物似乎沒有其他任何副作用。
2008年,，也就是梅在禮來公司工作了近20年之后,，他的小組啟動了禮來公司在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的第一次大規(guī)模三期臨床試驗。通常,，這一階段的研究是人類藥物實驗過程中規(guī)模最大,、耗資最高的階段，這次實驗涉及31個國家和地區(qū)的2,600名參與者,，公司將對他們開展為期21個月的研究,。
實驗開展一段時間之后，禮來公司接到了該研究團隊獨立安全督查的電話,。實驗中出現(xiàn)了一個問題：服用這種藥物的參與者在認知測試中的得分,，比那些服用安慰劑的患者還要低。
Semagacestat似乎加快了參與者的病情,。這次實驗結(jié)束了,。
“我們感到震驚?！倍Y來公司時任阿爾茨海默癥項目的醫(yī)藥主管埃里克·西默斯說,。“如果它只是沒有奏效,，我們其實早已經(jīng)對這樣的可能性做好了準備,，但這個結(jié)果卻是我們根本沒有預料到的。我們感到傷心不已,?！?/p>
梅的妻子在這個消息宣布前的幾個月意外去世。對此,，梅說,，唯一的安慰是她沒有看到自己21年的努力化為泡影?！斑@個消息令人絕望,。”他說,?！昂喼笔菤缧缘拇驌簟,！?/p>
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當喬治·斯坎格斯于2010年7月進入百健公司時，阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)迎來了曙光,。生物學家斯坎格斯是一名博士后研究員,，他因為幫助設(shè)計完成了第一只老鼠的轉(zhuǎn)基因而登上了《紐約時報》的頭版頭條,。在20世紀80年代末加入生物技術(shù)領(lǐng)域之前，他一直是位教授,。
不過,，百健公司當時面臨的挑戰(zhàn)更多是來自于管理領(lǐng)域，而非學術(shù)領(lǐng)域,。斯坎格斯接手時的公司戰(zhàn)線拉得過長,，涉獵范圍過于廣泛，公司的科學家們致力于5個治療領(lǐng)域的研究,，導致百健看上去像是一家體量4倍于它的實際規(guī)模的制藥公司,。
“公司有太多的人沖著兩個人指手畫腳，告訴他們做什么,，以及要實現(xiàn)什么目標,。”他說,。
作為美國歷史上最悠久的獨立生物技術(shù)公司,，百健因一系列治療多發(fā)性硬化癥的突破性的藥物而家喻戶曉。這讓斯坎格斯繼續(xù)投資該領(lǐng)域成為了天經(jīng)地義的事,。他認為,，在腫瘤學和心血管領(lǐng)域繼續(xù)展開競爭并非明智之舉，因為已經(jīng)有許多競爭對手在這兩個領(lǐng)域里取得了領(lǐng)先地位,，于是他迅速關(guān)閉了這些項目,。
一個更加棘手的問題是，如何利用生物技術(shù)在阿爾茨海默病研究方面的努力,，當時的研發(fā)集中在瑞士Neurimmune公司研發(fā)的單一的抗淀粉樣蛋白抗體aducanumab身上,。
對于百健公司而言，阿爾茨海默氏癥并非完全是自然科學領(lǐng)域,。這個已經(jīng)讓規(guī)模更大,、資金更加充裕的制藥公司困擾多年的疾病，從未在百健公司的戰(zhàn)略規(guī)劃中占據(jù)顯著位置,。此外,，包括禮來和輝瑞在內(nèi)的至少4家制藥公司正在積極致力于研究以淀粉樣蛋白為目標的抗體，而百健公司也不例外,?？梢灶A見，百健有可能會成為第五家沖過終點線的公司,。
百健也完全有可能成為又一家在某個最終未能成功上市的產(chǎn)品上投入巨資的公司,。通常開發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的普通藥物的平均開銷是15億美元，并且耗時達15年,。
2001年Elan公司在該領(lǐng)域的實驗所遭遇到的災(zāi)難性結(jié)果還歷歷在目,。當時這家愛爾蘭公司向病人注射了一種β-淀粉樣蛋白,，理論上它會刺激免疫系統(tǒng)對斑塊產(chǎn)生反應(yīng)。而當6%的臨床實驗參與者患上了腦膜腦炎時,，人們的希望破碎了,，因為這是大腦和脊髓出現(xiàn)的一種嚴重炎癥。
研究人員已經(jīng)分裂為了兩派——一派人希望把注意力集中在β-淀粉樣蛋白上（大家稱之為“BAP派”）,，另外一派人認為tau才是最有價值的目標（大家稱之為“tau派”）——每一種新的淀粉樣蛋白藥物的失敗只會加深兩派的分歧,。
逐漸地，科學界的評論人士開始抱怨,，阿爾茨海默氏癥的研究偏離了軌道,，而且數(shù)十年的努力以及數(shù)十億美元的投資全都打了水漂，因為它們盯錯了目標,。
此前,，當斯坎格斯還在拜耳公司工作時，他曾經(jīng)短暫地研究過阿爾茨海默癥,?！叭绻J為我對這個問題有深刻認識，那真是自欺欺人了,?！彼f道，“但你還是得下番賭注才行,?！?/p>
正當斯坎格斯徘徊在選擇的岔路口時，阿爾·桑德洛克出現(xiàn)了,。態(tài)度悲觀的桑德洛克留著一頭濃密的黑發(fā),，而且渾身散發(fā)著一股科學家的瘋狂勁兒。他是百健公司神經(jīng)學研發(fā)部的負責人,，迫不及待地要向他的新老板介紹adu,。
這種抗體源自于瑞士老年捐獻者的免疫細胞所傳達出的基因信息，這些捐獻者的身體尤其健康,，而且思維敏捷,。這種方法憑借的是一種直覺，換言之,，就是認為,，這些讓捐獻者在進入老年之后還能思維敏捷的東西，同樣可以幫助阿爾茨海默癥的患者保持記憶不會喪失,。
百健公司的科學家們在實驗室里不斷地開展研究工作,，想要研發(fā)出類似的化合物，但是卻一無所獲,。
“我們一直在用傳統(tǒng)技術(shù)開展研究——也就是從讓老鼠獲得免疫能力開始——我們花費了大量的時間,?！鄙５侣蹇嘶貞浀馈,！芭c此同時，我在蘇黎世的好友羅杰也正在病人當中挑選具有我們正在尋找的此類特點的患者,?！?/p>
事實上，這種抗體似乎具有顯著特性,。它會奇妙地與淀粉樣斑塊結(jié)合,，當它在老年小白鼠身上進行測試時，斑塊大大減少,。百健從Neuroimmune公司獲得了該抗體的授權(quán),，并以專利使用費為交換條件買下了該抗體的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
這種源自于人類的抗體產(chǎn)生了一個有趣的難題：為了在動物對象身上實驗這種抗體,，百健公司就得使之逆化,，也就是“鼠化”。制藥行業(yè)通常都是反其道而行之,，要讓在老鼠身上研制出的抗體變得適用于人體,。
可是，幾乎沒有哪位桑德洛克的同事與他一樣對這種抗體充滿熱情,，許多人認為公司闖入阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域純屬荒唐之舉,。首先，抗體是一種不太可靠的辦法,，由于形體過大,，以致很難滲透進血腦屏障，但是要讓抗體接觸到目標,，這個步驟就至關(guān)重要,。
不過，同事們對adu持有的懷疑態(tài)度并不重要,，重要的是斯坎格斯信任桑德洛克,。“身為CEO,，職責之一就是評估你的手下,。”斯坎格斯說,?！澳惚仨氉龀龃竽懙呐袛啵l有天賦,，誰敢講真話,，誰直言不諱,，誰在尋找好辦法和好藥物方面嗅覺靈敏?！?/p>
在接下來的若干年里,，百健公司看到競爭對手研發(fā)的4種抗淀粉樣蛋白抗體或者是走向失敗，或是在臨床開發(fā)階段被叫停,。即使堅定的擁躉桑德洛克也備感壓力,。“公司外的許多同事在不斷地敲打我,，公司內(nèi)的同事就更不用提了,，他們認為淀粉樣蛋白假設(shè)就是錯誤的?！彼f,。
不過，他的老板卻絲毫沒有表現(xiàn)出擔憂,?！按蠹疫^于重視負面數(shù)據(jù)了?！彼箍哺袼拐f,。他說，當出現(xiàn)問題時,，“應(yīng)該問的是,，‘它為什么沒能奏效？’”
這正是百健公司的團隊向adu的競爭對手提出的問題,。他們認為,，從證據(jù)中可以獲得三種不同的答案。首先,，一些公司在那些起初并未真正患上阿爾茨海默氏癥的病人身上測試它們的藥物,。其次，一些競爭制劑是否真的與其目標,，即淀粉樣蛋白發(fā)生反應(yīng)尚不清楚,。第三，這些公司測試藥物的時間太晚了：患者已經(jīng)病入膏肓,。
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斯坎格斯在接管百健公司后做出的明智決策之一就是聘用了阿賈伊·維爾馬,。精力充沛的神經(jīng)學專家維爾馬此前曾在諾華和默沙東任職，他在談?wù)撚嘘P(guān)大腦的疾病時,，使用的全都是進化論的詞語,，同事們都稱他為公司的“Q先生”——也就是007系列電影中足智多謀的發(fā)明家Q。（他的正式頭銜是實驗性藥物副總裁。）他的團隊的工作就是找出測試adu的最佳辦法,。
他的首要任務(wù)就是確定參加實驗的病人患有阿爾茨海默氏癥,。讓人驚訝的是，這項工作并不簡單,。直到近年,，我們也只能通過尸體解剖才有可能確定診斷對象是否真正患有這種疾病（1906年,，奧古斯特·德特爾也是通過同樣的方法才確診）,。
在診斷活著的病患時，醫(yī)生必須密切關(guān)注日益嚴重的癡呆現(xiàn)象,，這主要依靠其親屬的轉(zhuǎn)述，或者相對簡單的精神測試結(jié)果,。這樣的評估往往會把那些患有其他類型癡呆癥的人網(wǎng)羅進來,。
然而，維爾馬為百健公司的病患篩查流程引入了一項重要的新興技術(shù),。成像設(shè)備可以讓臨床醫(yī)生精確定位大腦中的淀粉樣蛋白（以及最近的tau）沉積物,，并且讓病情發(fā)展可視化。這種方法的重要性絕不是聽上去那么簡單,。在申請加入百健公司一期adu試驗的患者中,，高達40%的人沒有患病，盡管他們表現(xiàn)出了早期癡呆癥的跡象,。
這聽起來似乎很簡單,，但是原則上講，抗淀粉樣蛋白藥物不會在那些大腦中沒有淀粉樣蛋白沉積物的患者身上起作用,。實際上,，這正是導致禮來公司的另外一種藥物solanezumab在實驗中失敗的原因。
禮來公司發(fā)現(xiàn)——可惜,，這是公司事后才知道的——在sola的三期大規(guī)模實驗中,，多達25%的參與者的大腦中沒有淀粉樣蛋白斑塊。
第二個任務(wù)就是確保藥物可以接觸到正確的目標,。這個問題的答案還是與上述的成像技術(shù)有關(guān),。具有諷刺意味的是，該技術(shù)依賴于禮來公司擁有的放射性示蹤劑,。
百健公司的創(chuàng)新是,，全額支付在一期實驗中價格驚人的成像費用，這個初始階段的研究主要是用來確定實驗藥劑的正確用量,。在百健公司的adu實驗中,，有166名志愿者接受了從多次核磁共振成像、葡萄糖大腦正電子發(fā)射斷層掃描（，到腰椎穿刺的一系列流程,。
但真正決定性的變化是確定哪些病患人群是治療的目標,。無獨有偶，這個認知與其他認知一樣,，也是源自于禮來公司的失敗實驗,，這個發(fā)現(xiàn)就是，要在病人剛剛患病時,，在病情造成嚴重損害前,，讓病人服用清除淀粉樣蛋白的藥物。
事實證明,，在阿爾茨海默癥病人出現(xiàn)患病癥狀前15年,，淀粉樣蛋白就開始在病人的大腦中集聚了。對于整個研究領(lǐng)域而言,，這個發(fā)現(xiàn)無異于醍醐灌頂：也許這些藥物不起作用的原因是因為服用得太遲了,。
這正是百健公司的adu實驗引發(fā)轟動的原因。這個實驗表明,，患有輕微阿爾茨海默癥的病人,，甚至是早期患者（即出現(xiàn)“前驅(qū)癥狀”）有可能通過及早治療改善病情。盡管這個實驗的目的并非是測試這種藥物的療效,，但是這種藥物似乎可以延緩阿爾茨海默癥病人的記憶力衰退和思維退化速度,。
經(jīng)過一年的治療，接受藥物實驗的志愿者在認知測試當中的表現(xiàn)遠遠好于服用安慰劑的群體,。不過對于這個結(jié)果應(yīng)該持審慎態(tài)度,，因為實驗樣本的數(shù)量畢竟還很小（而且實驗本身也還經(jīng)不起考驗）,。
不管怎樣,，事實情況是，這個有確鑿生物學變化證據(jù)佐證的明顯臨床變化——即淀粉樣蛋白斑塊的明顯減少——增加了這個發(fā)現(xiàn)的可信度,。
這正是百健公司團隊看待它的態(tài)度,，即使他們自己也并不完全確信。
“坦率地講,，我們非常吃驚,。”2011年進入百健公司擔任研發(fā)部門負責人的道格·威廉姆斯說,?！拔乙恢庇X得會有哪個部分不相吻合，但是每個數(shù)據(jù)都能拼合進來,，它是劑量效應(yīng),，并且由時間決定，安慰劑的表現(xiàn)也是中規(guī)中矩。無論從何種角度來看,，它都有效,。”
在公司之外,，許多制藥行業(yè)的高管也因為受到啟發(fā)而感到激動不已,。百健公司早期的發(fā)現(xiàn)如果得到證實，那將是一個罕見的發(fā)財機會,。如果最終證明,，抗阿爾茨海默癥藥物與預防性藥物一樣有效，而且如果病人及早服用,，就會像數(shù)百萬人服用他汀類藥物預防心臟病一樣,，那么這個商業(yè)模式有可能變得極其賺錢。美國國家老齡化研究所正在為一系列預防性研究提供資助,，目的就是檢測這個理論,。
杜克大學的多雷斯瓦米說，這一發(fā)現(xiàn)再次為這一領(lǐng)域注入了活力,。“你也許要接受四至六年的治療,，或者接受十年的預防性治療,。”他說,?！昂茱@然，這是一個極大的獲利機會,?！?/p>
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2014年12月，也就是百健公司在尼斯發(fā)表演講的前三個月,，公司宣布adu實驗從一期進入三期,，這一階段的實驗成本高昂，而且需要有大量病人參與,。當時分析人士猜測,，即使再次得出有力的研究成果（而且沒有任何其他并發(fā)癥），百健公司至少在2018年之前還無法在市場上推出相應(yīng)的藥物,。（股價的下調(diào)也許就是對這一現(xiàn)實情況的反映,；在4月底，公司的股價為423美元,。）
禮來隨后也開始了sola的第三次三期實驗,，這一次只允許通過預審的、患有輕微阿爾茨海默癥的病人參加。美國國家老齡化研究所也在它的一項研究中評估禮來公司的藥物,，因為該藥似乎在一些病人的認知力上產(chǎn)生了一定的療效,。當時對利來公司藥物的預測，也是可能在2018年推出,。
當時,，與這兩家公司一同在賽道上奔跑的還有另外兩家公司，它們也在研究許多其他治療阿爾茨海默癥的藥物,。百健公司的威廉姆斯說：“我們是它們的1/4,。”
而如今,，龜兔賽跑的第一名百健公司已經(jīng)沖過終點線,。
在往后的幾年，也許會有更多的公司陸續(xù)沖線,。專家表示,，如果它們獲得批準，它們在市場全都有發(fā)展的空間,。越來越多的證據(jù)顯示,，阿爾茨海默癥是一種復雜的疾病，與癌癥治療一樣,，大部分的阿爾茨海默癥患者有可能需要綜合治療方案,。
最終，龜兔也許會在終點線,，同全人類一起,，慶祝共同的勝利。（財富中文網(wǎng)）
譯者：錢志清
編輯：徐曉彤
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