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抗癌的征程
????諾華公司也許即將滿載而歸,，但也可能一無(wú)所獲 ????作者: David Stipp ????你有過苦盡甘來(lái)的滋味嗎,？從事制藥研究會(huì)讓你有所體驗(yàn)。一種藥物從發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)上市,，往往要經(jīng)過十多年的漫長(zhǎng)等待,。有時(shí)，你永遠(yuǎn)也等不來(lái): 大多數(shù)試驗(yàn)藥物都以失敗告終,，一流的研究人員窮盡職業(yè)生涯,，得到的只是一個(gè)接一個(gè)的失敗。這樣的情形令人沮喪,，但偶爾,，我們也會(huì)看到一點(diǎn)耀眼的光芒。1995 年的一天,，這種光芒就曾出現(xiàn),。珍妮特?伍德（Jeanette Wood）在公司藥架發(fā)現(xiàn)了一瓶存儲(chǔ)了 40 多年的化合物，它有可能為癌癥治療帶來(lái)突破。 ????伍德是 Ciba-Geigy 公司的一名藥理學(xué)家，該公司現(xiàn)屬于諾華集團(tuán)（Novartis）,。幾個(gè)月前,，她開始尋找化合物來(lái)遏制血管生成，即新血管的增生,。腫瘤會(huì)誘發(fā)血管的生成，為快速增長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。伍德就是要找一種能阻止血液供應(yīng)的藥物,，這樣就可以抑制癌癥，又不會(huì)產(chǎn)生化療帶來(lái)的那種令人痛苦的副作用,。她和她的研究團(tuán)隊(duì)花了幾周的時(shí)間進(jìn)行試管研究,，篩選出多達(dá) 10 萬(wàn)種的“備選”分子。最后,，他們有了重大發(fā)現(xiàn),。在 Ciba 的化學(xué)藥品倉(cāng)庫(kù)里有一種存放了 40 年之久的化合物，能阻礙一種會(huì)引發(fā)血管生成的關(guān)鍵 的活動(dòng),。這種化合物只要有十億分之幾的濃度,，就能發(fā)揮這種作用,，說(shuō)明它的效力極強(qiáng)。但伍德此時(shí)還是壓抑著心中的激動(dòng),，太看重一個(gè)還未經(jīng)檢驗(yàn)的藥物是不值得的,。 ????事實(shí)上，倫敦的研究機(jī)構(gòu) Datamonitor 的研究表明,，在 5,000 到 10,000 種早期試驗(yàn)的藥物中,，只有一種能最終進(jìn)入市場(chǎng)。這個(gè)行業(yè)的悲哀大多都來(lái)源于這個(gè)令人泄氣的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,，比如一種藥物上市前的準(zhǔn)備成本高達(dá) 8.97 億美元 [來(lái)源于塔夫茲藥品開發(fā)研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）的調(diào)查],，使得藥品價(jià)格昂貴，幾乎激怒了所有人,。但是,，有跡象表明，由于生物技術(shù)領(lǐng)域開發(fā)出了許多新藥,，制藥行業(yè)的生產(chǎn)效率正在提高,。 ????制藥業(yè)生產(chǎn)效率提高的一個(gè)標(biāo)志，就是突然涌現(xiàn)出大量與激酶有關(guān)的創(chuàng)造性研究,。激酶就像細(xì)胞里的控制開關(guān),，與啟動(dòng)細(xì)胞分裂等基本活動(dòng)都有關(guān)。如果激酶出了問題,，就會(huì)導(dǎo)致可怕的后果,，最常見的就是癌癥。阻斷病變激酶的新一代策劃藥,，已經(jīng)進(jìn)入研究階段─其中包括在伍德的試驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)的試驗(yàn)性抗癌藥物 PTK,。目前，諾華公司和德國(guó)先靈公司（Schering）正在開發(fā) PTK（它在正式記錄中的全名是 PTK787/ZK222584）,，用來(lái)治療腸癌,、腦癌、腎癌以及其他器官的癌癥,。為了了解下一代藥物在推向市場(chǎng)的過程中必須經(jīng)歷的陷阱和障礙,，也為了估測(cè)我們距離策劃藥革命還有多遠(yuǎn)，《財(cái)富》雜志深入研究了 PTK 的研制過程,。這個(gè)故事講述了長(zhǎng)達(dá) 10 年的歷程,，充滿了艱辛與挫折，這段歷程可能帶來(lái)第一代抗血管生成藥物,，也可能一無(wú)所獲,。 ????諾華公司出品的 Gleevec 讓人們第一次了解了激酶藥物的巨大潛力。它于 2001 年上市，用于治療一種叫做“慢性骨髓性白血病”（CML）的血細(xì)胞癌癥,。它就像魔術(shù)子彈,，能消滅發(fā)生病變的細(xì)胞，但不會(huì)損害正常細(xì)胞,。在一次早期的 Gleevec 試驗(yàn)中,，每位患者的病情都有明顯改善，有些晚期患者甚至進(jìn)入了康復(fù)階段,。令基因科技公司（Genentech）頗為驕傲的抗癌藥物 Avastin 于去年推出,，它是市場(chǎng)上第一個(gè)專門抗血管生成的藥物（其他藥品只具有抗血管生成的作用）,，也是通過阻礙激活激酶的分子發(fā)揮療效的,。這種藥物在臨床使用上要通過靜脈注射，因此像 PTK 這樣的抗血管生成藥片在用藥便利性方面是一個(gè)重大進(jìn)展,。還有一種藥叫 Tarceva,，是美國(guó) OSI 生物制藥公司、基因科技公司和瑞士的羅氏集團(tuán)（Roche Group）合作開發(fā)的一種治療肺癌的藥物,。此外，還有一些用于治療癌癥,、糖尿病和其他疾病的激酶藥物也正在研發(fā)之中,。 ????與 Gleevec 的情況一樣，PTK 的研究一度被制藥界視為不切實(shí)際的幻想,。早在 20 多年前,，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)異常的激 與癌癥有密不可分的關(guān)系。比如,，有一種異化激酶 Bcr-Abl,，在 20 世紀(jì) 80 年代被發(fā)現(xiàn)會(huì)引起白血球的惡性分裂，從而導(dǎo)致慢性骨髓性白血病,，Gleevec 就是用于治療這種白血病的,。但要有選擇地抑制像 Bcr-Abl 這樣的激酶幾乎是不可能的。人體的細(xì)胞內(nèi)含有幾百種結(jié)構(gòu)相似的不同激酶,。如果一種藥物分子的形狀使它能夠緊貼著其中一種（從而抑制它的作用）,，這種分子往往也會(huì)抑制許多其他激酶的作用，而這很可能帶來(lái)嚴(yán)重的副作用,。 ????然而,，1990 年前后，研究者發(fā)現(xiàn)了激酶結(jié)構(gòu)間的細(xì)微差別,，為有選擇地抑制激酶創(chuàng)造了一定條件,。這引發(fā)了開發(fā)抑制激酶的藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)。Ciba-Geigy 公司的研究隊(duì)伍瞄準(zhǔn)了 Bcr-Abl,，并在 1993 年發(fā)現(xiàn)了一種化合物,，能在試管試驗(yàn)中抑制 Bcr-Abl 的作用,，而不會(huì)擾亂許多其他激酶的作用。但是,，該公司的營(yíng)銷人員對(duì)此并不看好,，他們認(rèn)為這種新型藥物的收益根本不能彌補(bǔ)其開發(fā)成本，因?yàn)樗委煹哪欠N白血病是一種比較罕見的癌癥,。 ????如果商業(yè)考慮像通常一樣占了上風(fēng),，這種藥就沒戲了。但 1996 年 Ciba 公司和山德士公司（Sandoz）合并,，組成了諾華公司,，是否繼續(xù)研發(fā)該藥物的決定權(quán)落到了新公司的首席執(zhí)行官魏思樂（Daniel Vasella）手中。魏思樂現(xiàn)年 51 歲,，是一位醫(yī)學(xué)博士,，在合并之前一直效力于山德士公司，并一步步走上領(lǐng)導(dǎo)崗位,。他認(rèn)為,，Gleevec 很可能是抗癌藥物史上的一個(gè)巨大進(jìn)步，這足以彌補(bǔ)它市場(chǎng)規(guī)模小的缺憾,。魏思樂的個(gè)人經(jīng)歷也促使他支持 Gleevec: 小時(shí)候,，他曾親眼目睹姐姐如何與癌癥進(jìn)行痛苦的斗爭(zhēng)，他姐姐在 18 歲時(shí)死去,。 ????魏思樂的直覺得到了新公司制藥開發(fā)部主任佐爾格?萊因哈特（J g Reinhardt）的支持,。萊因哈特是一個(gè)身材修長(zhǎng)、言行謹(jǐn)慎的德國(guó)人,，如果說(shuō)魏思樂是感情用事的寇克艦長(zhǎng)（Captain Kirk）,，那么他就是理智的斯波克先生（Mr. Spock，二人均為美國(guó)電影《星際迷航》中的人物─譯注）,。他掌控著項(xiàng)目的生殺大權(quán),。萊因哈特認(rèn)為，從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度來(lái)看,，研發(fā) Gleevec 是明智的,。他說(shuō)，合并后的公司的營(yíng)銷渠道和融資途徑更多了,，肯定比原來(lái)兩家較小的公司能承擔(dān)更多風(fēng)險(xiǎn),。 ????事實(shí)證明，這一決定是制藥史上最成功的一次冒險(xiǎn),。第一批病人服用藥物以后,，病情改善非常明顯，連萊因哈特也興奮不已。魏思樂在 2003 年與他人合著的有關(guān) Gleevec 的書《抗癌魔術(shù)彈》（Magic Cancer Bullet）中幽默地寫道,，萊因哈特一興奮,，就“絕對(duì)意味著有什么大事要發(fā)生了”。諾華公司申請(qǐng)將該藥品推向市場(chǎng)后不到三個(gè)月,，美國(guó)聯(lián)邦食品與藥物管理局（FDA）就批準(zhǔn)了這一申請(qǐng),。緊接著，美國(guó)衛(wèi)生和人類服務(wù)部（Health and Human Services）部長(zhǎng)湯米?湯普森（Tommy Thompson）熱情地稱贊它開創(chuàng)了藥物界“未來(lái)發(fā)展的潮流”,。去年,，Gleevec 的銷售額達(dá)到了頂峰，高達(dá) 16 億美元,。這一成功堅(jiān)定了魏思樂保留這一藥物的信念,。負(fù)責(zé)藥物發(fā)明的主管馬克?菲什曼（Mark Fishman）說(shuō): “治療很多疾病的藥物都因?yàn)轭A(yù)測(cè)市場(chǎng)太小而無(wú)人涉足。但這些預(yù)測(cè)往往是錯(cuò)誤的,。真正好的新藥實(shí)在太少了,，所以如果你能開發(fā)出一種，人們肯定會(huì)用它,。” ????甚至在 Gleevec 項(xiàng)目開始之前,，珍妮特?伍德帶領(lǐng)的尋找藥物團(tuán)隊(duì)就已于 1995 年與先靈公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)合作,，目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)已知的相互作用的化合物是如何在血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用的。這種化合物最主要的成分是 VEGF（讀作 vej-eff）,，是癌細(xì)胞分泌的引發(fā)血管生成的分子,。如果沒有 VEGF 導(dǎo)致新血管的形成，腫瘤就不會(huì)比一個(gè)直徑 4.4 毫米的獵槍子彈大,。VEGF 的信息是通過“受體”傳遞的,，也就是在形成血管的細(xì)胞表皮上的分子。受體的尾部位于細(xì)胞內(nèi)部,，激酶區(qū)域就在它的尾部,。VEGF 分子就分泌在受體外部的血塊里。這會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)部的激酶部分,，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生其他化學(xué)信號(hào),，使細(xì)胞開始血管生成過程。 ????現(xiàn)年 53 歲的伍德領(lǐng)導(dǎo)著 Ciba 公司的研究團(tuán)隊(duì),，尋找能夠擾亂 VEGF 激酶的分子,。她是一位待人謙遜、思想敏銳又具有慈母風(fēng)范的新西蘭人（有兩個(gè)兒子,，分別是 19 歲和 21 歲）,，同時(shí)她還具有非常寶貴的勇氣。伍德在 1980 年研究生畢業(yè)后就加入了這家公司?！拔抑皇莻€(gè)小小的博士后,，來(lái)到了這片集聚著眾多大制藥公司的土地上，”她說(shuō),。（Ciba,、山德士、羅氏這三家公司的總部都在巴塞爾,，這座城市坐落在萊茵河邊,，是瑞士的工業(yè)中心。）因?yàn)樾詣e的關(guān)系,，她的職業(yè)生涯特別艱難,。她說(shuō): “我從世界上第一個(gè)授予婦女選舉權(quán)的國(guó)家，來(lái)到幾乎是最后一個(gè)這么做的國(guó)家,?！彼貞浀溃谌鹗?，人們都認(rèn)為婦女應(yīng)該去當(dāng)家庭主婦,，人們認(rèn)為“只有下層的貧困婦女才會(huì)離開家到外面工作”?！爱?dāng)那些不工作的母親夸獎(jiǎng)我的兒子培養(yǎng)得多么好時(shí),，我總是非常高興?！?/p> ????伍德的毅力和嚴(yán)格使同事們印象深刻,，她領(lǐng)導(dǎo)了開發(fā)阿利克侖（aliskiren）的研發(fā)小組，顯示出了巨大的勇氣,。這種用于治療高血壓的藥物很可能一鳴驚人,，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的后期階段。通常,，禍?？偸窍嘁赖? 在 20 世紀(jì) 90 年代中期，Ciba 公司停止了心血管疾病項(xiàng)目的研發(fā),，而這一領(lǐng)域正是伍德的專長(zhǎng),。幾乎就在同一時(shí)間，伍德的哥哥和試驗(yàn)室的一位技術(shù)人員都因癌癥去世,。她說(shuō),，在“第一次驚訝地感覺到自己離癌癥這么近”之后，她開始潛心進(jìn)行抗癌的研究,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了 PTK,。 ????第一步是構(gòu)造能像“灰姑娘的水晶鞋”一樣起到篩選作用的分子結(jié)構(gòu),。伍德的團(tuán)隊(duì)與先靈公司以及德國(guó)弗萊堡腫瘤生物學(xué)中心（Tumor Biology Center）合作，在試管試驗(yàn)中找到了一種將 VEFG 激酶隔離起來(lái)的方法,，并檢驗(yàn)了后續(xù)添加的化合物是否具有適當(dāng)?shù)姆肿有螤?，能夠與 VEFG 激酶嚙合，從而阻斷激酶發(fā)出的信號(hào),。掌握了這種“篩選分析”法后,，他們開始在諾華公司的化學(xué)試驗(yàn)室中仔細(xì)搜尋最終能成為“公主”的化合物。 ????和大多數(shù)大型制藥公司一樣,，諾華公司多年來(lái)收集了大量化合物作為備選藥物,。它們被放在各個(gè)試驗(yàn)室的架子上，分類裝在幾十萬(wàn)個(gè)大大小小的玻璃瓶里,，等待被發(fā)掘,，成為醫(yī)學(xué)奇跡。據(jù)曾經(jīng)參與這個(gè)項(xiàng)目,、現(xiàn)已退休的藥劑師彼得?特拉克斯勒（Peter Traxler）回憶,，伍德的團(tuán)隊(duì)艱苦的篩選工作持續(xù)了幾個(gè)月，才發(fā)現(xiàn)了后來(lái)成為 PTK 的化合物,。它大約有 4 英鎊,，裝在一個(gè)大玻璃瓶子里。這種化合物是在 20 世紀(jì) 50 年代由伯爾尼大學(xué)一位很有創(chuàng)造分子才能的教授首次合成的,。他曾經(jīng)為公司的試驗(yàn)室貢獻(xiàn)了很多新樣本,。但他于 20 世紀(jì) 80 年代去世，從來(lái)沒有想到他的一項(xiàng)創(chuàng)造為尋找有力的抗癌武器創(chuàng)造了條件,。 ????伍德回憶說(shuō)，在 1995 年那個(gè)值得紀(jì)念的發(fā)現(xiàn)日,，技術(shù)員們表現(xiàn)出了含蓄的興奮,。而試驗(yàn)室并沒有舉行慶祝活動(dòng),。當(dāng)伍德發(fā)現(xiàn)篩選“成功”后,，照常沖了一杯濃濃的加奶紅茶，然后就投入了下一階段的工作: 檢驗(yàn) PTK 會(huì)不會(huì)不加選擇地與大量的各種相結(jié)合,，如果它有這個(gè)缺陷,，將只能被放回到藥架上去。伍德的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，PTK 確實(shí)會(huì)對(duì)多種激酶起作用,，但幸運(yùn)的是其他作用目標(biāo)也會(huì)對(duì)血管生成和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散產(chǎn)生影響,，因此這可能會(huì)增進(jìn)藥物的療效,。 ????團(tuán)隊(duì)還證實(shí),，細(xì)胞能夠充分吸收足以產(chǎn)生療效的 PTK。然后,，他們宣布,，當(dāng)給老鼠口服 PTK 后，PTK 能迅速被血液吸收,，并輸送到全身各處,，這意味著 PTK 能夠被制成藥片服用。 ????在其他研究中,，研究人員將一個(gè)包含 VEGF 激酶的多孔小盒子植入老鼠的腰部,，誘發(fā)新血管的生成，然后再給老鼠服用各種劑量的 PTK,，觀察它是否阻斷植入物附近的血管生成,。接著,，他們又進(jìn)行了“裸鼠試驗(yàn)”。裸鼠是一種長(zhǎng)相古怪,、沒有毛發(fā)的嚙齒動(dòng)物,，它的免疫系統(tǒng)非常弱，因此當(dāng)把人體細(xì)胞移植到它們體內(nèi)時(shí),，不會(huì)產(chǎn)生排異反應(yīng)。PTK 能夠延緩移植到裸鼠皮膚里的各種人類腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng),。更令人興奮的是,，PTK 還能阻礙腫瘤在裸鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散。還有些研究表明,，雖然 PTK 阻礙了腫瘤細(xì)胞瘋狂生成新血管，但它并不會(huì)破壞裸鼠切口縫合處的愈合,。 ????經(jīng)過幾個(gè)月的試驗(yàn)室研究后,，這種化合物的效果似乎好得令人難以置信。就連公司挑剔的藥劑師們也對(duì)它鐘愛有加,。這些藥劑師的工作就像耍蛇,，他們必須確保一種藥物易于合成，能在儲(chǔ)存時(shí)保持穩(wěn)定,，不會(huì)被胃酸破壞,，能進(jìn)入病人的血液,，并且在新陳代謝過程中不會(huì)分解出有毒的化合物。一種偶然選擇出來(lái)的化合物,，不需再進(jìn)行幾個(gè)月或幾年的大修大補(bǔ)就能滿足以上所有條件,，這是前所未聞的。但是,，PTK 也有唯一一個(gè)重大缺陷: 在潮濕的環(huán)境里,，它的晶體很容易吸收水分并降解。 ????解決這一問題的任務(wù)落到了吉多?博爾德（Guido Bold）身上,。吉多?博得是一位經(jīng)驗(yàn)豐富的藥劑師,，現(xiàn)年 50 歲，他不愛出風(fēng)頭,，所以并沒有表現(xiàn)出對(duì) PTK 的興奮之情,。他和他的同事們想到了各種辦法，最終有了結(jié)果,，不僅使藥物在儲(chǔ)存時(shí)防水,，而且使它易于被制成藥片。 ????但是,，隨后 PTK 不尋常的好運(yùn)氣走到了盡頭,。在用藥一個(gè)月后，該藥物的改進(jìn)版沒有在老鼠和狗身上產(chǎn)生明顯的毒性,。但在對(duì)家鼠進(jìn)行的長(zhǎng)期研究中,，發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的副作用。當(dāng)這些嚙齒動(dòng)物服用了三個(gè)月的藥后,，它們的十二指腸─連接胃和腸的那部分消化道─脹大了,。整個(gè)項(xiàng)目馬上陷入停頓。 ????PTK 走向市場(chǎng)的機(jī)會(huì)頓時(shí)變得很渺茫,。那時(shí),，通過抑制血管生成來(lái)抗癌還不是一條被普遍認(rèn)可的途徑。因此,，諾華的高級(jí)管理層認(rèn)為 PTK 項(xiàng)目是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的業(yè)務(wù)，如果它的安全性值得懷疑,，那么回報(bào)的不確定性將使這個(gè)項(xiàng)目沒有什么理由再繼續(xù)下去了,。 ????伍德決心繼續(xù)進(jìn)行 PTK 項(xiàng)目?！拔矣X得它就像自己的孩子一樣,，”她說(shuō)。她和其他支持者積極爭(zhēng)取通過進(jìn)一步的試驗(yàn)分析家鼠的反應(yīng),。他們認(rèn)為,，PTK 很可能成為市場(chǎng)上第一種抗血管生成的藥物,，這一前景值得他們付出這些努力。此外,，這種副作用是以前從來(lái)沒見過的,，而且似乎只會(huì)發(fā)生在家鼠身上; 也許這種副作用與家鼠的新陳代謝特征有關(guān)，而與藥物無(wú)關(guān),。在 PTK 的命運(yùn)懸于一線的那段時(shí)間,，伍德通過園藝工作來(lái)緩解壓力。她說(shuō),，“我有個(gè)非常漂亮的小花園,，就是在那段時(shí)間開墾出來(lái)的?！?/p> ????先靈公司是 PTK 開發(fā)的合作者之一,，這對(duì)她有很大幫助─這家德國(guó)公司的科學(xué)家們也一直在檢驗(yàn)這種化合物，覺得它非常有前途,，放棄就太可惜了,。經(jīng)過幾天的遲疑，諾華公司決定給 PTK 團(tuán)隊(duì)一個(gè)機(jī)會(huì),，讓他們修正研究成果,。接下來(lái)，伍德和同事們開始了長(zhǎng)達(dá)一年的艱辛工作,，他們發(fā)現(xiàn)家鼠的反應(yīng)并不是癌癥,，這種反應(yīng)不會(huì)在野鼠、狗或猴子身上發(fā)生,，并且當(dāng)家鼠停止用藥后其腫脹的十二指腸會(huì)恢復(fù)正?！，F(xiàn)在還不清楚 PTK 究竟為什么會(huì)出現(xiàn)這種問題,，但嚴(yán)格的安全性研究使藥物的研發(fā)工作又回到了正軌,。 ????在 2001 年開始臨床試驗(yàn)后，PTK 又遭到了另一個(gè)幾乎致命的打擊: 由 Sugen 生物制藥公司 [現(xiàn)在隸屬于輝瑞公司（Pfizer）] 開發(fā)的一種類似的抗血管生成藥物,，在一次臨床試驗(yàn)中沒有產(chǎn)生任何療效,。2002 年初，這一消息“使我們的管理層對(duì) PTK 產(chǎn)生了極端的懷疑”,，伍德說(shuō),。“他們開始討論不再把這個(gè)項(xiàng)目放在優(yōu)先位置上”─這很可能就是另一次死刑宣判,。這次她的藥劑師同事們伸出了援手: 他們合成了那種失敗的藥,，這樣就可以在諾華公司研究它的效果，結(jié)果顯示這種藥在動(dòng)物身上的療效和耐藥性都不如 PTK,。 ????PTK 早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果,，大大推動(dòng)了它的發(fā)展,。在一次試驗(yàn)中，有 28 位晚期結(jié)腸癌患者在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療的同時(shí)服用了 PTK,，結(jié)果其中有一半至少呈現(xiàn)出一定程度的腫瘤萎縮,，有一位患者的腫瘤甚至完全消失了。PTK 的副作用也非常小,，這些患者并沒有出現(xiàn)家鼠出現(xiàn)過的十二指腸腫脹現(xiàn)象,。但服用最大劑量時(shí)，會(huì)伴隨有頭暈,、疲勞等不適感,。 ????PTK 現(xiàn)在已經(jīng)可以進(jìn)入藥物開發(fā)的胃酸測(cè)試階段了，這是臨床試驗(yàn)中費(fèi)時(shí),、費(fèi)錢而又費(fèi)力的二期和三期試驗(yàn)階段,。一般來(lái)說(shuō)，二期臨床試驗(yàn)可以初步判斷一種藥物是否真的有效,，而三期則要顯示出有足夠說(shuō)服力的療效,，使藥物能夠批準(zhǔn)上市。而 PTK 的試驗(yàn)結(jié)果非常鼓舞人心,，似乎可以走一條捷徑: 跳過第二階段,，直接進(jìn)入大規(guī)模、關(guān)鍵性的三期試驗(yàn),。早期的數(shù)據(jù)也證明這種做法是可行的,。基因科技公司已經(jīng)在開發(fā)第一代抗血管生成藥物的競(jìng)爭(zhēng)中領(lǐng)先一步了,，它們的血管生成抑制劑 Avastin 已經(jīng)于去年上市,，用于治療腸癌，諾華公司想迎頭趕上,。這也促使諾華公司直接進(jìn)入三期試驗(yàn),。 ????但是，這種跳躍會(huì)帶來(lái)巨大的風(fēng)險(xiǎn),，因?yàn)槎谠囼?yàn)可以徹底打消人們對(duì) PTK 是否管用殘留的懷疑,，并確定最適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｌ^二期可能使耗資一億美元甚至更多的三期研究變得毫無(wú)價(jià)值,，使數(shù)百名患者無(wú)法從中獲益,。但另一方面，直接跳到三期,，大大縮短 PTK 走向市場(chǎng)的時(shí)間，可能會(huì)挽救許多生命,，并且會(huì)增加數(shù)億美元銷售收入,。 ????為了促成這一跳躍,，PTK 的擁護(hù)者們指出，有一種新技術(shù)使冗長(zhǎng)的二期試驗(yàn)變得毫無(wú)必要,。在一項(xiàng)早期的試驗(yàn)中,，英國(guó)萊徹斯特皇家醫(yī)院（Britain's Leicester Royal Infirmary）研究員布魯諾 摩根（Bruno Morgan）和他的同事利用核磁共振技術(shù)對(duì)患者的腫瘤進(jìn)行了掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與預(yù)想的一樣,，PTK 干擾了腫瘤中的血流。 ????“這就是（PTK 項(xiàng)目）與傳統(tǒng)抗癌藥物研究的不同之處,，”諾華公司腫瘤治療研發(fā)部主管格雷戈里?伯克（Gregory Burke）說(shuō),。傳統(tǒng)的化療藥物的作用方式是使腫瘤萎縮，這就為評(píng)價(jià)療效和確定正確劑量提供了一條快捷的途徑─研究者在早期臨床試驗(yàn)中只要緩慢提高給患者的用藥劑量,，直到發(fā)現(xiàn)腫瘤消失就可以了,。但抗血管生成藥物的作用機(jī)制不是使腫瘤萎縮，而是抑制它的生長(zhǎng),。這就迫使研究者設(shè)法尋找新的“生物標(biāo)志”來(lái)衡量藥物是否起了作用,。萊徹斯特醫(yī)院的研究小組采用的血流法就是一種判斷方法，它能夠顯示需要服用多少劑量的 PTK 才能達(dá)到理想的效果,。但公司值得為 PTK 冒這么大的風(fēng)險(xiǎn)嗎,？ ????在 2002 年末諾華公司新藥指導(dǎo)委員會(huì)的集中會(huì)議上，這個(gè)問題得到了解決,，萊因哈特和魏思樂也是這個(gè)委員會(huì)的成員,。“有人說(shuō),，｀繼續(xù)做下去風(fēng)險(xiǎn)太大了,，＇”萊因哈特回憶道，“他們想先多看看患者在試驗(yàn)的第二階段的反應(yīng),。但也有一些人說(shuō),，｀如果那樣的話，就會(huì)損失兩年的時(shí)間,，而且到時(shí)候你也不一定就比現(xiàn)在知道得多多少,。＇” ????萊因哈特回憶道，由于這個(gè)試驗(yàn)可能要花費(fèi) 1 億美元,，“我們唇槍舌劍地爭(zhēng)論了兩個(gè)小時(shí),，最后我們決定繼續(xù)進(jìn)行下一個(gè)階段。在這天結(jié)束的時(shí)候,，最有趣的事情就是,，（核磁共振的）數(shù)據(jù)似乎非常有說(shuō)服力，PTK 確實(shí)發(fā)揮了人們預(yù)想的療效?！?003 年 4 月,，諾華公司和先靈公司分別針對(duì)腸癌患者進(jìn)行了第三階段的研究。 ????隨著 PTK 臨床試驗(yàn)的進(jìn)行,，伍德放棄了對(duì)它的監(jiān)督,，但她和她的團(tuán)隊(duì)仍然熱情地關(guān)注著研究的進(jìn)展，并繼續(xù)研究它的作用模式,。今年春天的一天,，伍德走進(jìn)辦公室，發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)成員都非常焦慮,。原來(lái)他們剛剛得到消息,，在正在進(jìn)行的三期試驗(yàn)中，有一次試驗(yàn)的數(shù)據(jù)的期中分析結(jié)果很不理想,，而且這一失敗使諾華公司的股票價(jià)格下跌了 1.9%,。“我們都震驚了,，”伍德說(shuō),，“我們都在想: 哦，糟了,，這方面的研究肯定要叫停了,。管理層肯定不會(huì)再相信我們了?！?/p> ????但是,，在那天晚些時(shí)候，當(dāng)他們了解了整個(gè)事情的來(lái)龍去脈,，低落的情緒有所緩解,。期中分析的確沒有發(fā)現(xiàn) PTK 有明顯的效果，但也不全是壞消息,。在那次分析中,，有兩組醫(yī)生評(píng)估了患者的腫瘤的掃描圖像，來(lái)判斷患者的癌癥是有所改善,、保持穩(wěn)定還是在繼續(xù)惡化,。有些患者在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的化療的同時(shí)還服用了 PTK，另一些患者則僅僅進(jìn)行化療,，不服用 PTK,。一組醫(yī)生認(rèn)為 PTK 延緩了癌癥惡化的時(shí)間，而另一組醫(yī)生則認(rèn)為 PTK 延長(zhǎng)無(wú)惡化存活期的效果并不顯著,。用威廉?李（William Li）的話說(shuō): “PTK 的命運(yùn)仍然懸而未決,?！蓖俏挥隈R薩諸塞州坎布里奇的非營(yíng)利組織“血管生成基金會(huì)”的主席，該組織一直在支持這方面的研究,。 ????你失望啦,？想象一下諾華公司那些科學(xué)家們的感受吧。為了澄清這種不確定性,，他們現(xiàn)在必須等到 2006 年年中，看看那些服用了 PTK 的患者是不是比那些沒服用的患者活得更長(zhǎng),。李說(shuō),，結(jié)果很可能是 PTK 能延長(zhǎng)患者的壽命。他解釋說(shuō),，“用來(lái)評(píng)價(jià)無(wú)惡化存活期的標(biāo)準(zhǔn)非?？量獭１热?，有個(gè)患者長(zhǎng)了 5 個(gè)腫瘤,，（服用 PTK 后）有 4 個(gè)可能萎縮了，還有一個(gè)增長(zhǎng)了,。這種情況也會(huì)被認(rèn)為是惡化了,，”盡管腫瘤的整體減少還是可能使患者活得更久。還有一種可能,，有些患者對(duì)藥物的反應(yīng)比另一些患者好─諾華公司最近發(fā)現(xiàn)了一種血液中的,，它能夠顯示出 PTK 最適用于哪些人群。因此,，PTK 最終很可能會(huì)取得成功,。當(dāng)然，它也有可能失敗─而一家制藥公司準(zhǔn)備試驗(yàn)一種藥品的時(shí)候,，它要承擔(dān)的將是幾億美元的風(fēng)險(xiǎn),。 ????盡管 PTK 前途未卜，諾華公司還是根據(jù)腫瘤血液流動(dòng)的核磁共振掃描結(jié)果直接跳到三期臨床試驗(yàn),。位于馬里蘭州貝賽斯達(dá)的美國(guó)癌癥研究中心（National Cancer Institute）的醫(yī)學(xué)造影專家金?李（King Li,，與威廉?李沒有關(guān)系）說(shuō)，這一做法是癌癥研究領(lǐng)域的一大進(jìn)步,。掃描法為迅速檢測(cè)能斷絕血液腫瘤養(yǎng)分供應(yīng)的新藥物組合敞開了大門,。過去，發(fā)明這樣的治療癌癥的“雞尾酒”要經(jīng)過數(shù)年的試驗(yàn)和錯(cuò)誤,，需要數(shù)百名危重患者參與,。而使用新的方法有望經(jīng)過幾個(gè)月的測(cè)試就找出有效的藥物組合─諾華公司的行動(dòng)將抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)推進(jìn)到快速猛攻的時(shí)代。 ????伍德對(duì) PTK 仍持一種謹(jǐn)慎的樂觀態(tài)度,?！叭绻?PTK 能很快通過三期試驗(yàn)，那當(dāng)然最好，”她說(shuō),，“但患者還是存在一些反應(yīng),。”她補(bǔ)充說(shuō),，PTK 的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,，如果在那些不如臨床試驗(yàn)患者病情那么嚴(yán)重的患者身上試用，PTK 就可能表現(xiàn)出充分的抗癌功效,。特別是,，PTK 可能會(huì)有效地抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散─在大部分情況下，正是轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散導(dǎo)致患者的死亡,。 ????與此同時(shí),，策劃藥的發(fā)展仍如火如荼。就在宣布 PTK 遇到挫折的同一天,，德國(guó)的拜耳公司（Bayer）及其合作伙伴,、位于美國(guó)加利福尼亞州里士滿市的 Onyx 制藥公司宣布，他們正在開發(fā)的一種激酶抑制素在三期試驗(yàn)中明顯延長(zhǎng)了腎癌患者的無(wú)惡化存活時(shí)間,。而諾華公司在 12 月報(bào)告,，Gleevec 仍然在取得令人振奮的好成績(jī)。在一項(xiàng)有 1,106 位患者參與的研究中,，有 98% 服用了 Gleevec 的早期白血病患者的白血球數(shù)都達(dá)到了正常水平,。這意味著他們的癌癥并沒有惡化。在接下來(lái)為期 3 年半的后續(xù)試驗(yàn)中,，89% 的患者的白血球數(shù)都保持在正常水平,。但部分人白血病的復(fù)發(fā)說(shuō)明，對(duì) Gleevec 的抗藥性問題仍然是一個(gè)致命的問題,。不過,，每個(gè)醫(yī)生或癌癥患者在看到 PTK 成功的試驗(yàn)記錄后，都會(huì)覺得他們非常樂于看到 PTK 能被批準(zhǔn)上市,。 ????在巴塞爾,，珍妮特?伍德并沒有坐等奇跡的出現(xiàn)─她正在努力研究 PTK 的作用原理，希望能找到把它投入抗癌戰(zhàn)場(chǎng)的更好方法,。伍德說(shuō),，“直到現(xiàn)在，我們才真正了解它在身體里都做了些什么,?！彼€帶著一絲自嘲補(bǔ)充道: “PTK 在第一次三期試驗(yàn)中沒有取得完全成功，也許使我的試驗(yàn)室有了存在的價(jià)值,，”我們要繼續(xù)努力使它獲得成功,。今年夏天,，那個(gè)伍德面臨壓力時(shí)才會(huì)去侍弄的小花園肯定會(huì)繁花似錦。 ????伍德壓制著激動(dòng)的心情─太看重一種還未經(jīng)檢驗(yàn)的藥物是不值得的一般的商業(yè)考慮,，可能會(huì)毀了這種突破性藥物 ????大制藥公司中的新貴巨型合并起作用了,，研發(fā)得到了回報(bào)。就在默克,、輝瑞等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手痛苦掙扎之時(shí),，諾華公司克服了制藥業(yè)的風(fēng)險(xiǎn) ????制藥行業(yè)的高管們恐怕不會(huì)很快忘記去年秋天開始的一連串噩耗。首先是一度很強(qiáng)大的默克公司（Merck）從市場(chǎng)上迅速撤回止痛藥偉克適（Vioxx）,。緊接著,，阿斯利康公司（AstraZeneca）引以為豪的新血液稀釋劑 Exanta 被美國(guó)食品與藥物管理局拒之門外。沒過多久,，Chiron 公司在英國(guó)的工廠受到了污染，其流感疫苗業(yè)務(wù)徹底崩潰,。而今年春年,，Biogen Idec 公司和 Elan 公司發(fā)現(xiàn)，它們生產(chǎn)的治療多發(fā)性硬化癥的藥物 Tysabri 可能會(huì)引起某種致命的腦部疾病,。世界上最大的制藥公司輝瑞也反復(fù)預(yù)告,，專利過期將使它的銷售額大幅度下降，并且將它與偉克適類似的止痛藥 Bextra 撤出了市場(chǎng),。 ????在這片籠罩整個(gè)行業(yè)的陰霾中,，諾華公司成了最耀眼的一束光芒。默克公司一度是制藥行業(yè)最負(fù)盛名的企業(yè),，而諾華這家瑞士公司已經(jīng)成為這一桂冠的強(qiáng)有力競(jìng)爭(zhēng)者,。雖然諾華的收入僅在該行業(yè)名列第四，但在過去五年中,，它在美國(guó)食品與藥物管理局通過審批的新藥數(shù)量卻遙遙領(lǐng)先,。它號(hào)稱是制藥業(yè)最強(qiáng)大的供應(yīng)渠道之一，有大約 75 種藥物正處于臨床試驗(yàn)階段,。2001 年,，它推出了有史以來(lái)最有效的抗癌藥物: Gleevec。這是研究一類叫做激酶抑制素的振奮人心的新藥過程中的第一個(gè)成果,。 ????紐約的一名生命科學(xué)咨詢師,、Tracer Analytics 公司總裁邁克爾?穆約特（Michael Muyot）說(shuō)，“諾華公司突然對(duì)輝瑞,、默克和葛蘭素史克發(fā)起了攻擊”,，成了制藥業(yè)發(fā)展的領(lǐng)軍者，“它正在全力以赴,?！保═racer Analytics 通過跟蹤調(diào)查銷售額的增長(zhǎng),、產(chǎn)品線的寬度等因素衡量公司的發(fā)展情況。） ????當(dāng)然,，它也可能遇到麻煩,。正如默克公司的偉克適遭到潰敗所揭示的那樣，喜歡創(chuàng)新就意味著增加風(fēng)險(xiǎn),。事實(shí)上,，在關(guān)于偉克適所屬的這一類新止痛藥的爭(zhēng)論中，諾華也受到了殃及,，因?yàn)樗谘芯恳环N這類的藥物 Prexige,。這種藥物對(duì)心臟的安全性，現(xiàn)在也受到了質(zhì)疑,。 ????但諾華公司在解決制藥業(yè)的根本性問題上取得了不同尋常的進(jìn)展,。這個(gè)問題就是，制藥企業(yè)每年在研究與開發(fā)上的總投入高達(dá) 390 億美元,，而帶來(lái)的回報(bào)卻逐漸下降,。諾華把重點(diǎn)放在了開發(fā)新藥，滿足尚未滿足的需求,，這正是默克公司成為行業(yè)巨頭的原因,。 ????這個(gè)信條來(lái)自公司的高層: 首席執(zhí)行官魏思樂是醫(yī)學(xué)博士，他仍然是從醫(yī)生的角度來(lái)判斷什么在藥品開發(fā)中比較重要,。他曾經(jīng)支持在能挽救生命的藥品方面的大膽冒險(xiǎn),，如開發(fā) Gleevec。而按照傳統(tǒng)的思維模式,，Gleevec 根本就沒有開發(fā)的價(jià)值,，因?yàn)檫@些藥品開發(fā)出來(lái)后僅僅能治療某一種類型的白血病，而這種白血病每年在美國(guó)的發(fā)病人數(shù)不到 7,000 人,。按照大制藥公司的標(biāo)準(zhǔn),，這個(gè)市場(chǎng)實(shí)在小得可憐。在他的策劃下,，還出現(xiàn)了一種罕見的現(xiàn)象: 有效果的合并,。（Ciba-Geigy 公司和山德士公司在 1996 年合并為諾華公司。）作為前山德士公司的高管,，魏思樂迅速整合了公司的業(yè)務(wù)運(yùn)作,，想挑起戰(zhàn)爭(zhēng)的人根本找不到機(jī)會(huì)，從而使合并后的幫派斗爭(zhēng)降到了最低程度,。佐爾格 萊因哈特說(shuō),，“在合并 15 到 20 天之后，人人都明白了新的企業(yè)文化將是什么樣子,，以及誰(shuí)應(yīng)該負(fù)責(zé)什么事,?！?/p> ????為了推動(dòng)公司的增長(zhǎng)，避免隱患,，魏思樂還不斷更新諾華公司的業(yè)務(wù)組合,。1999 年，諾華將農(nóng)業(yè)綜合業(yè)務(wù)部剝離了出去,，使自己免受消費(fèi)者對(duì)生物工程作物的攻擊的影響,。最近，諾華同意斥資 83 億美元收購(gòu)兩家大型無(wú)品牌藥品制造企業(yè),，這樣它就可以充分利用市場(chǎng)對(duì)相對(duì)便宜的非專利藥品日益增加的需求,。魏思樂和公司甚至揮霍他們的成功，他們將公司的主要實(shí)驗(yàn)室從歐洲搬到了美國(guó)馬薩諸塞州的坎布里奇,，以此對(duì)諾華的藥物研發(fā)系統(tǒng)進(jìn)行重組,。這個(gè)成立僅兩年的諾華生物醫(yī)學(xué)研究院（Novartis Institutes for Biomedical Research）是對(duì)坎布里奇一家糖果廠進(jìn)行大規(guī)模改建后建成的。有幾百名新員工在研究院里忙碌著,，使它看上去更像一個(gè)巨大的自由運(yùn)作的生物技術(shù)公司,，而不是一家大制藥公司的研究基地─當(dāng)然，這一點(diǎn)很重要,。 ????有人說(shuō)瑞士人是思想狹隘的守舊派; 說(shuō)針對(duì)一小群患者的藥物不可能成為重頭藥物; 說(shuō)在制藥領(lǐng)域最大的就必然總是最強(qiáng)的。這些想法都不值一提,。如果說(shuō)諾華公司近年來(lái)的經(jīng)歷暗示著什么的話,，那就是“制藥行業(yè)已經(jīng)喪失了創(chuàng)造力”這個(gè)不過腦子的觀點(diǎn)正在被推翻。 ??? 譯者：廉曉紅 相關(guān)稿件
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