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????為了利用基因組革命賺錢,，一家新創(chuàng)企業(yè)正借助從納米技術(shù)和生物信息學(xué)方面學(xué)到的技巧生產(chǎn) DNA 芯片

????作者: Stuart F. Brown

????這是當(dāng)代醫(yī)學(xué)里價值極高的一個問題: 特定的（比如你的）人類 DNA中是否存在研究人員已知或懷疑與疾病有關(guān)的某種生物變異？有許多公司在尋找答案,，其中一家是圣迭戈的生物技術(shù)公司 Illumina,。在它的實驗室里，許多高性能機(jī)器─它們有個古怪的名字“Oligator”─把合成出無數(shù)個被稱作寡核苷酸的 DNA 單股短片斷,。大多數(shù)寡核苷酸的長度只有 17 納米左右,，但每一個寡核苷酸中所包含的信息都與人類 DNA 的 30 億個螺旋鹼基對的某一對完全一致。因此,，每個寡核苷酸都可能解答那道價值極高的問題,。在它里面可能蘊(yùn)藏著延年益壽的信息。

????對 Illumina 公司首席執(zhí)行官杰伊?弗拉特利（Jay Flatley）來說，寡核苷酸還是造富的原料,。它們也是 Illumina 公司 DNA 微陣列（即通常所說的基因芯片）的關(guān)鍵元件,。它們是量產(chǎn)的一次性元件，正像計算機(jī)芯片推動信息技術(shù)革命那樣推動著生命科學(xué)的革命,?；蛐酒写笥行。蟮狡窖b書,，小到書簽,，為科學(xué)家和藥物研發(fā)公司揭開遺傳之謎提供了低成本但卻是最得力、最靈感的工具,。在暗示這一業(yè)務(wù)可能達(dá)到的市場規(guī)模時,，弗拉特利說了這樣一句話: “我們希望，有朝一日,，人在剛出生時就能確定其基因型,。”

????52 歲的弗拉特利一點也不像個科學(xué)瘋子,，他是芝加哥人,，性格恬靜，滿頭銀發(fā),，擁有經(jīng)濟(jì)學(xué)和工業(yè)自動化兩個專業(yè)的學(xué)位,。弗拉特利非常喜歡向人們炫耀 Illumina 的工廠，盡管它很難稱得上是工廠,。事實上,，那兒更像是實驗室，1,858 平方米的房子里燈火通明,，室內(nèi)到處都是寡核苷酸,、基因芯片組裝機(jī)、芯片掃描儀以及數(shù)據(jù)處理設(shè)備,。弗拉特利自豪地指出,，這間廠房規(guī)模小，成本低,?！霸谕兄校覀兊闹圃斐杀咀畹??！彼f，這個工廠僅耗費 500 萬美元資金,，相當(dāng)值得,。Illumina 巧妙地運用了納米技術(shù)中的自行組裝法，所以只需不多的員工就可運行設(shè)備，由此簡化了芯片制造,，降低了成本,。

????2003 年人類基因組排序完成后，已經(jīng)為六家公司所利用,，Illumina 便是其中之一,。這些公司競相開發(fā)新技術(shù)，引領(lǐng)我們憑借這個歷史性的成就進(jìn)入個人化醫(yī)學(xué)時代,。屆時,，我們可以根據(jù)人類的基因特性診斷、治療甚至是預(yù)防疾病,。不過,，這一切還只是夢想。今天的個人化醫(yī)學(xué)大多仍處于研究階段,，科學(xué)家還在通過基因芯片來探究遺傳的作用方式和它在維持健康和導(dǎo)致疾病中起到的作用,。這是一個年銷售額達(dá) 10 億美元的市場，而且規(guī)模還在以每年 15% 的速度不斷增長,。這類研究最新的一個例子，是計劃中的人類癌癥基因組項目（Human Cancer Genome Project）,，該項目歷時九年,、耗資 13.5 億美元，許多研究機(jī)構(gòu)的研究人員將在此對數(shù)千個癌癥樣本和健康組織的基因排序進(jìn)行比較,，以確定產(chǎn)生疾病的基因變異,。

????基因芯片在藥物開發(fā)以及新生的藥物拯救領(lǐng)域中也發(fā)揮了重要作用。你的家庭醫(yī)生也觸手可及基因芯片分析所帶來的便捷,。羅氏診斷公司（Roche Diagnostics）生產(chǎn)的 AmpliChip 芯片最近獲得了美國食品與藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn),。這種餅干大小的裝置售價 525 美元，它能預(yù)測人體對治療心臟病,、抑郁癥和其他疾病的處方藥的代謝能力,。藥物實驗室將用它來幫助醫(yī)生確定療效最佳的藥物及用藥劑量。

????Illumina 與行業(yè)先鋒 Affymetrix 展開了激烈競爭,，其他競爭對手還有安捷倫科技公司（Agilent Technologies）,、通用電氣醫(yī)療部門（GE Healthcare）、Nanogen,、NimbleGen Systems,、ParAllele BioScience 和 Perlegen Sciences。Affymetrix 是該行業(yè)的領(lǐng)袖,。這家擁有 13 年歷史的公司從 2003 年開始盈利,，去年的凈收入為 4,800 萬美元，營業(yè)額達(dá) 3.46 億美元。Illumina 去年的營業(yè)額為 5,100 萬美元,，虧損 620 萬,，但公司預(yù)計今年將實現(xiàn)盈利。

????由于目前沒有哪家公司知道創(chuàng)建基因芯片的最佳途徑,，因此這個快速發(fā)展的行業(yè)還沒分出三六九等,。像達(dá)爾文進(jìn)化論的物種競爭說一樣，誰能以最低的成本解決好數(shù)億個細(xì)小的問題,，誰就將獲勝,。技術(shù)發(fā)展極為迅猛，今天的領(lǐng)軍企業(yè)很可能會被擁有出色創(chuàng)新技術(shù)的行業(yè)新秀所擊敗,。

????47 歲的約翰?施蒂爾普納格爾（John Stuelpnagel）正是憑借這股創(chuàng)新精神創(chuàng)建了 Illumina 公司,，他從獸醫(yī)轉(zhuǎn)行成為生物技術(shù)風(fēng)險資本家，現(xiàn)任公司的首席運營官,。20 世紀(jì) 90 年代末,，施蒂爾普納格爾對 Affymetrix 公司最早在基因芯片領(lǐng)域展開的開拓行動產(chǎn)生了濃厚興趣。Affymetrix 利用照相平版印刷術(shù)艱難地在石英晶片上安裝寡核苷酸,，一次安裝一個化學(xué)單元,，這類似于計算機(jī)芯片生產(chǎn)商的工藝。但是,，施蒂爾普納格爾從塔夫斯大學(xué)（Tufts University）一位化學(xué)教授研究出的一種替代方法中捕捉到了機(jī)遇,。1998 年，他申請到了此方法的使用權(quán),，并創(chuàng)建了 Illumina 公司,。

????幾個月后，弗拉特利拜訪了 Illumina 公司,?！斑@是一項非凡的技術(shù)，”他說,?！拔伊⒓磹凵狭怂,！弊鳛橐幻Y深的行業(yè)帶頭人,，弗拉特利是分子動力公司（Molecular Dynamics）的創(chuàng)始人之一，同時也是公司的首席執(zhí)行官,，人類基因組項目（Human Genome Project）使用的 DNA 定序器便是該公司生產(chǎn)的,。不久前，通用電氣的醫(yī)療部門收購了分子動力公司,?！斑@次收購交易還沒讓我富到不再工作的地步,，”弗拉特利說。所以,，當(dāng)施蒂爾普納格爾問他是否愿意管理 Illumina 時,，他欣然應(yīng)允。

????弗拉特利明白,，在這個行業(yè)里,，速度就是一切。到 2003 年,，Illumina 已經(jīng)開始生產(chǎn),、推銷早期的芯片產(chǎn)品; 在此之前，Illumina 甚至已經(jīng)利用技術(shù)發(fā)展的黃金期成功實現(xiàn)了首次公募,，并籌集到 1 億美元資金,。弗拉特利說，Illumina 借助這筆資金迅速壯大,，并在隨后出現(xiàn)的技術(shù)衰退中頑強(qiáng)地生存了下來,，在此期間許多新創(chuàng)公司慘遭淘汰。以每股 16 美元上市的 Illumina 股票曾經(jīng)跌至 1.8 美元,，最近公司的股價達(dá)到了 8.5 美元,。目前，公司仍需籌集約 5,000 萬美元資金,。

????弗拉特利愛上的究竟是哪項技術(shù),？Illumina 公司的巧妙設(shè)計是這樣的: 首先，把數(shù)十萬個寡核苷酸（即亞微觀的生物學(xué)傳感器）集中到極微小的玻璃珠上,。這些玻璃珠非常小，數(shù)十個放在一起才相當(dāng)于本句話末尾的句點那么大,。用高倍顯微鏡放大后,，這些微珠看上去就像毛絨絨的網(wǎng)球。Illumina 生產(chǎn)了數(shù)百批微珠,，每批微珠上附有一種不同的寡核苷酸,，這種寡核苷酸會尋找并鎖定 DNA 樣本中某個具體的序列。

????其次,，Illumina 把這些微珠混合在一起,，形成一個“容器”，隨后在容器中插入若干束極微小的光纖（具體過程請參見“如何生產(chǎn)基因芯片”的圖解）,。五萬根光纖組成一束,，每根光纖的末梢有一個用化學(xué)方法蝕刻的小開口; 當(dāng)光纖接觸到由微珠組成的容器時，光纖會拾起一粒微珠并用末端的開口牢牢夾住它,。經(jīng)過這番處理后,，公司把這些光纖束組裝成書本大小的芯片平臺,。

????每個微珠裝在什么位置并不重要，由于 Illumina 讓微珠在纖維上“自行組裝”,，因此公司不必再為準(zhǔn)確布置大量的微小部件而耗費氣力,，從而節(jié)約了大量成本。與其他公司不同的是,，Illumina 采用了一種創(chuàng)造性的“解碼”流程,，當(dāng)微珠進(jìn)入自己的位置后，激光會掃描纖維束,，以確認(rèn)每個玻璃纖維的末端都有一個寡核苷酸,。整個過程就好像在高空飛行的飛機(jī)里逐個確認(rèn)地面人群中的每一個人，這的確是項了不起的技術(shù),。最后,，所有寡核苷酸芯片可以繪成一張獨特的圖紙，公司把圖紙存儲在光盤里,，并把它與芯片一起送交顧客,。憑借這些微珠，Illumina 的產(chǎn)品具有驚人的分析能力: 公司的旗艦級產(chǎn)品─Sentrix Array Matrix 中有近 50 萬個寡核苷酸珠同時開展偵察工作,，因此這種產(chǎn)品也是許多基因組實驗室里廣泛應(yīng)用的設(shè)備,。

????客戶把微珠芯片插入經(jīng)過特殊處理的 DNA 樣本后，便可展開所有工作,。當(dāng) DNA 樣本浸濕微珠后,，每個寡核苷酸都開始執(zhí)行自己的偵察任務(wù)─尋找獨一無二的 DNA 序列組。如果有這樣的序列組存在,，寡核酸將通過化學(xué)方法與之捆綁在一起,。隨后，當(dāng)一束強(qiáng)激光掃描整個芯片時,，與序列組捆綁的寡核酸將會亮起; 如果不存在這樣的序列組,，寡核酸就不會發(fā)亮。整個芯片上不斷閃爍的微小亮光構(gòu)成了一個圖形,，從中可以得出一連串有關(guān)被檢測的 DNA 樣本的信息,。未來的某一天，這些燈光圖形可能會明確地解答出那些價值數(shù)百萬美元的難題,，即感染疾病的個體性,。

????在這項技術(shù)的幫助下，Illumina 擊敗了競爭對手,，成為人類基因組項目最主要的基因芯片供應(yīng)商,，這個被稱為“國際單體型測繪計劃”（International HapMap Project）[人們根據(jù)一種名為單倍型（haplotypes）的塊狀 DNA 想出了這個名字] 的項目由六個國家發(fā)起，擁有 1 億美元的后續(xù)研發(fā)資金,。這個項目的宗旨是解決基因科學(xué)發(fā)展的重大開支障礙和實踐障礙,。人類基因組項目創(chuàng)造了知識領(lǐng)域的珠穆朗瑪峰,，巍峨壯麗的山峰固然令人贊嘆，但是攀登這座山峰必須付出巨大代價,，更重要的是,，這座山峰很難馴服。盡管今天的技術(shù)發(fā)展日新月異,，但按照目前的估價,，為某個人的基因組進(jìn)行排序的成本仍然在 1,000 萬美元左右，這是個讓人望而生畏的價格,。在醫(yī)生把基因組學(xué)當(dāng)作日常技術(shù)用來為每個病人治病之前,，科學(xué)家必須把基因知識提煉為可以廣泛應(yīng)用的普及性技術(shù)。

????HapMap 項目的目標(biāo),，就是找出完成這項工作的捷徑,。從基因的角度來看，任意兩個人最多只可能有 99.9% 的基因是相同的,。而我們的獨特性,，我們對疾病的敏感性，以及我們對藥物存留所產(chǎn)生的反應(yīng),，全都來自剩余的 0.1% 的基因組中,。因此，近些年來,，科學(xué)家一直在利用 Illumina 公司的基因芯片詳細(xì)檢查個人 DNA 樣本,，以尋找可以說明問題的變異基因，即寡核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms,，即 SNPs）,，也有人稱之為“snips”。SNP 在人類基因組中的位置,，可以決定你的眼睛是棕色還是藍(lán)色,。很顯然，這個作用沒有任何意義,，但它還可以充當(dāng)指示疾病的風(fēng)向標(biāo)。利用 Illumina 公司的技術(shù)確定每個 SNP 的成本,，已經(jīng)從兩年前的 50 多美分下降到了今天的兩,、三美分。但問題是,，每個人身體里有近 1,000 萬個 SNP,，做一次徹底的分析仍然價格不菲。

????在美國,，國際單體型測繪計劃主要由國家衛(wèi)生研究學(xué)會（National Institutes of Health）資助,，而且該項目將于今年結(jié)束,，它利用一種獨創(chuàng)的戰(zhàn)略進(jìn)一步削減了基因分析的成本?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn),，人類大部分的基因組都是以單倍型的形式組織在一起。這批 DNA 在人類繁衍過程中幾乎不發(fā)生任何變化,，從中找出一些具有鮮明特點的 SNP,，就足以確認(rèn)整個單倍型的特性。因此,，我們只需幾十萬個“標(biāo)志性 SNP”就能簡單地總結(jié)出一個人的全部基因組特征,，這個方法可以把每個人的基因分析成本降低至幾千美元。如此低的分析成本,，足以使全世界的研究人員開展各種比較研究,。例如，用健康人的基因組與病人的基因組做比較,。通過這樣的研究,，我們將對從何入手開發(fā)新藥產(chǎn)生新的認(rèn)識。在人類基因組項目計劃中,，弗朗西斯?柯林斯（Francis Collins）始終負(fù)責(zé)管理工作,，他還是國家健康研究學(xué)會全國人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）的負(fù)責(zé)人，他說: “國際單體型測繪計劃創(chuàng)建了一套最根本的變異基因,。如果你已經(jīng)了解到,，某種基因的變異容易使某人患上某種疾病，那么這種基因變異就是你所能想象的最佳用藥對象,?！?/p>

????Illumina 正在研制新型基因芯片，其中包括可以進(jìn)行“基因表達(dá)概述”工作的芯片,。這種芯片的任務(wù)就是在既定的時間段里探察出病人身體內(nèi)哪些基因仍處于活躍狀態(tài),，哪些基因已經(jīng)停止活動。研究人員認(rèn)為,，這種芯片產(chǎn)生的信息對全面揭示健康與疾病的秘密至關(guān)重要,。弗拉特利還在帶領(lǐng)公司大舉進(jìn)軍低端市場，即為藥物研究和診斷提供 DNA 技術(shù),。今年 2 月,，弗拉特利以價值 1,750 萬美元的股票和債務(wù)保付收購了康涅狄格州專為此類應(yīng)用軟件提供技術(shù)的 CyVera 公司。這次收購使 Illumina 有能力在更廣闊的產(chǎn)品范圍內(nèi)與 Affymetrix 以及其他對手展開競爭,，從而極大地提高了 Illumina 在未來幾十年內(nèi)繼續(xù)生存發(fā)展的幾率,。屆時，每個人的醫(yī)藥箱里都會放有基因芯片,。

????譯者: 蕭艾