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青蒿會改變印度制藥業(yè)嗎,？
????一種受古老草藥啟發(fā)研制出來的抗瘧疾特效藥，可能使德里的南新公司躋身世界頂級制藥公司行列 ????作者: David Ewing Duncan ????2004 年夏,，在曼谷瑪希隆大學(xué)（Mahidol）熱帶藥物研究所里,，維賈伊?巴特拉（Vijay Batra）正在用顯微鏡檢查一位瘧疾患者的血液。巴特拉是印度最大的制藥企業(yè)南新公司（Ranbaxy）研發(fā)部主任,。他把鏡頭對準(zhǔn)一團(tuán)血紅細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn) 48 小時前見到的大量瘧原蟲居然所剩無幾了。在顯微鏡下發(fā)生的這場大屠殺,，是一種古代中國用來治療熱病的草藥青蒿（學(xué)名 artemisinin）作用的結(jié)果,，其藥理是草藥與血紅細(xì)胞中的鐵發(fā)生反應(yīng)。瘧原蟲入侵后,，藥物便發(fā)起攻擊,，殺死它們。 ????南新公司人工合成的青蒿制劑,，比天然合成物效力更大,，生產(chǎn)成本也更低。這給瘧疾患者帶來了希望,。這些患者中,，每年有大約 100 萬人死于此病。它還可能改變整個印度制藥業(yè),。南新公司首席執(zhí)行官布萊恩?坦皮斯特（Brian Tempest）說,，如果一切順利，這種名叫 Rbx11160,、目前正處于二期實驗階段的藥物,，可能在 2008 年獲準(zhǔn)使用─這將使他的公司領(lǐng)先于其他印度制藥企業(yè)，向市場推出一種全新的合成藥物,。 ????同所有印度大型制藥企業(yè)一樣,，南新公司在非專利藥品方面取得了成功─擊敗了西方國家的同類藥物。南亞次大陸的工廠和化學(xué)家是世界一流的 [除了美國之外,，獲得美國食品與藥物管理局（FDA）認(rèn)證的印度藥物研究所和制藥廠超過了任何其他國家],，盡管印度制藥業(yè)的大多數(shù)產(chǎn)品在國內(nèi)和其他發(fā)展中國家銷售,，但它向西方國家的出口量也在逐年增加,。比如，南新公司生產(chǎn)的非專利藥抗生素環(huán)丙沙星（Cipro,，廣譜抗生素,，可用于治療炭疽病─譯注）在美國隨處可以買到,。 ????如今，這些公司現(xiàn)金充足,，開始涉足制藥業(yè)風(fēng)險最高的領(lǐng)域─全新的研發(fā),。它們目前至少有 17 種專利藥物的研發(fā)處于人體實驗階段，其中 8 種已進(jìn)入第二階段,。對于 2004 年營業(yè)收入達(dá) 8.34 億美元的南新公司來說,，研制新藥是它發(fā)展規(guī)劃的一部分，到 2012 年,，其年銷售額將達(dá)到 50 億美元,。“非專利藥是我們的主打產(chǎn)品,，”坦皮斯特說,，“但是，由于這項業(yè)務(wù)的競爭越來越激烈,，也越來越有周期性,，我們便開始研制專利藥物來彌補(bǔ)這一不足?！?/p> ????對于研制新藥─這是一個風(fēng)險巨大的行業(yè),，只有為數(shù)不多的幾種實驗合成物最終能進(jìn)入市場─抱有樂觀情緒，似乎是很自然的事,，因為印度經(jīng)濟(jì)正在以每年 7% 的速度增長,。位于德里以南的古爾岡等技術(shù)開發(fā)走廊異常活躍,，有點像 20 世紀(jì) 90 年代的硅谷,，南新公司的總部就設(shè)在那里。放眼望去,，未來派風(fēng)格的低矮實驗室和玻璃幕面的辦公樓如雨后春筍般散布在過去的農(nóng)田里,。“你能感覺到印度制藥業(yè)的勃勃生機(jī),?！备ダ椎?科恩（Fred Cohen）這樣說，他是舊金山 TPG 風(fēng)險投資公司（TPG Ventures）的投資人,，經(jīng)常訪問南亞次大陸,。 ????這一樂觀情緒只是因為最近的幾次挫折而稍受打擊，其中包括一種廣為宣傳的,、由印度第三大制藥企業(yè)雷迪醫(yī)生公司（Dr. Reddy's）推出的糖尿病藥,，另一種是 Nicholas Piramal 公司的抗血栓藥。這幾次失敗使人們更加現(xiàn)實地對待其中的風(fēng)險,。高盛公司（Goldman Sachs）分析師維克拉姆?薩胡（Vikram Sahu）說: “人們一開始十分樂觀,，把事情看得過于簡單了,，認(rèn)為自己既然能生產(chǎn)非專利藥，自然就能開發(fā)新藥,。最初的幾次失敗打消了這種天真的想法,。” ????開發(fā)新藥力度最大的是南新公司,。2004 年,，它投資了 7,400 萬美元─相當(dāng)于其營業(yè)收入的 9%─用于研發(fā)項目，其中將近三分之一的錢用在了印度最大的 10 個新藥研制項目上,。當(dāng)然,，與西方制藥公司的研發(fā)預(yù)算相比，這點錢算不了什么,，后者的研發(fā)預(yù)算一般占其營業(yè)收入的 15%,。但是，在印度,，這方面的數(shù)字正在逐年上升,。更重要的是，盧比更加耐花,，因為在印度搞研發(fā)的成本要低得多─只有西方成本的十五分之一左右,。比如，一位印度化學(xué)工程師的平均年收入為 6 萬美元,，而美國工程師的收入達(dá) 25 萬美元,。 ????盡管如此，印度也有它的不足之處,。它的化工制藥技術(shù)堪與世界上最好的實驗室媲美,，但當(dāng)前有許多新藥出自生物實驗室，靠的是對分子運動的理解,，比如基因和蛋白質(zhì)是如何致病的,。“印度在生物學(xué)上要落后別人 10 年,?！泵腺I的格倫馬克制藥公司（Glenmark Pharmaceuticals）首席執(zhí)行官格倫?薩爾丹哈（Glen Saldanha）如是說。不過他又認(rèn)為,，印度用不了 10 年就能趕上來,。“我們已經(jīng)非常擅長學(xué)會新的技術(shù),?！庇《刃⌒〉纳锛夹g(shù)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)有了第一家年營業(yè)收入達(dá) 1 億美元的企業(yè)─班加羅爾的 Biocon 公司，它主要生產(chǎn)非專利生物制品，即用生物工程制作的蛋白質(zhì)類藥物,。 ????2005 年 1 月，印度在世界貿(mào)易組織關(guān)于保護(hù)新藥專利權(quán)的條約上簽了字,，取消了阻礙國內(nèi)專利藥品發(fā)展的一大障礙,。這就推翻了印度在 1972 年頒布的一項法律: 禁止對新藥實行專利權(quán)，但允許對配方實行專利保護(hù),。新的專利制度有可能使新藥的價格節(jié)節(jié)攀升,，并且吸引外國公司來投資，它們中有許多在 1972 年離開了印度?，F(xiàn)在,，它們正卷土重來，主要是搞境外生產(chǎn),。但是,，隨著世貿(mào)組織規(guī)則開始生效，跨國公司有可能在印度展開更加激烈的競爭,。 ????南新公司成立于 1937 年,，起初是一家日本制藥公司的分銷商。如今,，它生產(chǎn)一千多種藥品,，在 100 個國家銷售。它現(xiàn)在是世界第十大非專利藥品制造商,，在全球市場上占有 2% 的份額; 最為人稱道的是,，它向非洲提供低價的抗艾滋病藥，并且在發(fā)展中國家開辟利潤豐厚的非專利藥品市場,。南新公司的營業(yè)收入有四分之三以上來自國外,，其中有三分之一來自美國。 ????像雷迪醫(yī)生公司及印度第二大制藥企業(yè)西普拉公司（Cipla）一樣,，南新公司也是家族控股公司,。它在 1961 年被德里的一位商人巴伊?莫漢?辛格（Bhai Mohan Singh）收購，后來由他的兒子帕溫德（Parvinder）發(fā)展成一家跨國企業(yè); 帕溫德已在 1999 年去世,，年僅 57 歲,。從此以后，公司先后聘用了兩位非家族成員的首席執(zhí)行官,，但帕溫德的長子,、32 歲的公司制藥部總裁馬爾溫德（Malvinder）被認(rèn)為是當(dāng)然的繼承人。 ????該公司近年來取得的 20% 以上的年增長率,，一方面要歸功于它在全球開辟新市場,，再就是環(huán)丙沙星和其他非專利藥品獲得美國官方批準(zhǔn)后銷量大增。最近幾個月，南新公司收購了法國和西班牙幾家制造非專利藥的公司,，并且計劃再收購幾家,。在向制藥巨頭的專利藥品發(fā)起挑戰(zhàn)方面，它也做得比其在印度的對手更加成功,。2003 年,，南新公司推出了改進(jìn)配方的抗生素藥羥氨芐青霉素（augmentin)和頭孢新酯（ceftin），從而打破了葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）對這兩種藥品的專利壟斷,，2004 年光在美國就銷售了 2 億多美元,。眼下，公司設(shè)在新澤西州的律師小組正在起訴輝瑞公司（Pfizer）的立普妥（Lipitor,，降膽固醇藥─譯注）,，這是世界上銷量最大的藥品。 ????為了實現(xiàn) 50 億美元的銷售目標(biāo),，南新公司瞄準(zhǔn)了一批價值數(shù)十億美元,、專利權(quán)將在 2011 年到期的藥品。首席執(zhí)行官,、57 歲的英國人坦皮斯特也預(yù)期將通過銷售專利藥品增加收益,，但他不愿說會增加多少。 ????從南新公司的抱負(fù)著眼,，生產(chǎn)瘧疾等窮人容易患的疾病的藥物顯然不是最佳選擇,。坦皮斯特估計，全球抗瘧疾藥物市場的年銷售額約為 4 億美元,，包括前往瘧疾肆虐的地區(qū)的西方游客─比一種重量級藥物所應(yīng)有的銷售額（10 億美元以上）要小得多,。但是，坦皮斯特說: “我們一直在生產(chǎn)非專利藥品,，所以 4 億美元對我們也有吸引力,。”Rbx11160 的銷售額可能要少得多,，主要是因為這種藥品要以最低的成本買給窮人,。 ????然而，不管其銷售額有多少,，Rbx11160 對南新公司也許都很重要,。開發(fā)部主任巴特拉稱它是對利潤更大的研發(fā)項目的一次“演習(xí)”。它是公司試行推出的唯一一種完全自主開發(fā)的藥物,。公司把大部分研發(fā)費用花在了配制西方企業(yè)生產(chǎn)的各種合成藥物上─它研制的治療小便失禁藥物已進(jìn)入實驗的第二階段,，抗糖尿病和降膽固醇藥也已進(jìn)入了實驗的第一階段; 還有幾種其他新藥則處于臨床試驗前的階段。 ????Rbx11160 的財務(wù)風(fēng)險大部分正在“瘧疾藥物開發(fā)項目”（Medicines for Malaria Venture,，簡稱 MMV）中得到消解,。MMV 是日內(nèi)瓦的一個非營利性項目，它研究出了該藥物的雛形，并選擇與南新公司共同開發(fā),，推向市場,。“瘧疾藥物開發(fā)項目”目前在開發(fā)這種藥物上花了將近 800 萬美元,。南新公司一方則提供了研究人員和實驗設(shè)備,。該項目首席醫(yī)師卡爾?克拉夫特（Carl Craft）期待著藥物很快進(jìn)入實驗的第三階段，在多個場所的幾百名患者身上使用,，這將需要他的組織再花費 800 萬美元,。不過,，研制這種藥物的總成本盡管可能會達(dá)到 2,500 萬美元,，但與西方公司一般在開發(fā)新藥上花費幾億美元相比，還是少了許多,。 ????Rbx11160 第二階段實驗的第一輪結(jié)果還沒有出來,。不過，克拉夫特十分樂觀,。因為該藥物起作用很快,，而且在兩、三天就能排出體外,，所以南新公司可以把它與藥效很長的傳統(tǒng)抗瘧疾藥如 methoquin 或 paraquin 一起使用,，后兩種藥物能夠殺死殘存的病原蟲。這些藥物將制成一種藥片,，每天服用一次即可,。 ????如果 Rbx11160 獲得批準(zhǔn)，南新公司將設(shè)法把它納入抗艾滋病藥物和其他非專利藥在發(fā)展中國家的銷售網(wǎng)絡(luò),，以盡可能擴(kuò)大銷量,。做出道德上的高姿態(tài)以吸引人們的注意，也無可厚非,。在上世紀(jì) 90 年代末,，西普拉和南新兩家公司打破制藥巨頭的專利壟斷，以低廉的價格在非洲銷售非專利的抗艾滋病藥物,，每天只收 2 美元而不是 50 美元,，因而得到人們的稱贊?！八鼈冊趯ふ忆N量比抗瘧疾藥物更大的市場,。”“瘧疾藥物開發(fā)項目”經(jīng)理克里斯托弗?亨切爾（Christopher Hentschel）這樣說,。正是亨切爾在 2003 年促成了南新公司與該項目之間的合作,。“但是，他們意識到這是一種利他行為,?！?/p> ????這種后來叫做 Rbx11160 的類似青蒿素的合成藥物，是由美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥理學(xué)家喬納森?溫納斯特羅姆（Jonathan Vennerstrom）在 1999 年研制出來的,，其藥理是破壞瘧原蟲內(nèi)名叫線粒體的能量制造結(jié)構(gòu),。別的實驗室制作合成青蒿制劑的工藝既復(fù)雜又費錢。溫納斯特羅姆研制的藥物分子與天然青蒿十分相似,，但制作和儲存起來更加方便,。 ????“瘧疾藥物開發(fā)項目”最先把溫納斯特羅姆研制成功的復(fù)合藥物推薦給瑞士巴塞爾的羅氏公司（Roche），可是該公司已決定結(jié)束其開展多年的瘧疾研究項目,，部分原因是利潤微乎其微,。這樣，世界上只剩下兩家公司─禮來（Eli Lilly）和南新─了解這方面的化學(xué)原理了,。這兩家公司都曾使用過同樣的工藝制造一種治療肺炎的藥物,。 ????禮來公司要求為該項目提供的資金高于“瘧疾藥物開發(fā)項目”所能承受的數(shù)目。亨切爾又花了一年時間才說服南新公司,。公司里最先支持該項目的是當(dāng)時的研發(fā)部主任拉希米?巴布海亞（Rashmi Barbhaiya）,，他在百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）工作 21 年后，剛剛回到祖國效力,。在印度的試驗室和工廠里,，有一大批從海外歸來的受過優(yōu)良教育、經(jīng)驗豐富的科學(xué)家,，巴布海亞就是其中的一位,，這也是印度制藥業(yè)快速發(fā)展的主要原因之一。（在美國,，為制藥企業(yè)工作的科學(xué)家當(dāng)中有 15% 是印度人,。）南新公司當(dāng)時的首席執(zhí)行官達(dá)溫達(dá)爾?布拉爾（Davindar Brar）前去勸說巴布海亞回國時，后者正在百時美公司擔(dān)任副總裁,?！拔以趺匆蚕氩坏阶约簳貋怼５?，印度不像以前了,。大展宏圖的機(jī)會，眼下在印度,?！?/p> ????巴布海亞第一次聽說溫納斯特羅姆的合成藥物，是在南新公司為其前任在德里舉辦的告別宴會上,。他回憶道,，“瘧疾藥物開發(fā)項目”的一位研究人員把他拉到一旁,，問他: “你對瘧疾有興趣嗎？”巴布海亞回答說,，研制一種主要在非洲這個小小的市場上銷售的藥物,，這根本不是公司聘用他的目的。但他認(rèn)識到,，南新公司可以從該項目中正在進(jìn)行 21 種新藥實驗的,、有經(jīng)驗的藥物研制團(tuán)隊那里學(xué)到很多東西。巴布海亞派他的藥物化學(xué)工程師研究溫納斯特羅姆的藥物,，并簡化其生產(chǎn)工藝,，使它更加便宜，更容易擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模,。這些人還使它變得更易溶化,，有利于患者更好地吸收到血液中。 ????可以說,，Rbx11160 標(biāo)志著南亞次大陸藥物研發(fā)主流的開始,。分析師認(rèn)為,，2010 年之前,，印度企業(yè)將擁有足夠的能力去成功地開發(fā)新藥。不過,，差距仍然存在─印度不僅缺少生物技術(shù)知識,，還在人體實驗方面缺乏經(jīng)驗。成本也可能是一個問題,。印度的制藥公司在犯愁: 第三階段的實驗可能需要數(shù)千萬美元的資金,，這樣就不得不請印度人迄今為止一直敬而遠(yuǎn)之的西方制藥業(yè)巨頭和外部投資人參與進(jìn)來。 ????印度的制藥公司大都由家族控制,，這本身就是一個潛在的不利因素,。舊金山一家投資銀行──布利爾公司（Burrill & Co.）的薩努伊?拉溫德蘭（Sanuj Ravindran）說，“這可能是投資人在公司治理中要承擔(dān)的一個主要風(fēng)險,?！甭?lián)手開發(fā)與投資沒有取得進(jìn)展，因為人們發(fā)覺這些家族不是控股比例太高,，就是不愿減少自己的利益,。在南新公司，辛格家族至今仍然擁有三分之一的股份,。帕溫德 辛格在 1999 年去世時,，馬爾溫德剛 27 歲，于是董事會聘請當(dāng)時的公司總裁布拉爾主政,。布拉爾使公司不斷壯大起來,，但到了 2004 年,，公司卻沒有同他續(xù)簽為期 5 年的合同，據(jù)說辛格家族想掌握更大的控制權(quán),。布拉爾離開后,，南新公司也失去了研發(fā)主管巴布海亞?！拔铱礈?zhǔn)了,，我不適應(yīng)家族管理模式?！卑筒己喨缡钦f,。 ????接班人之爭會在 2007 年 12 月坦皮斯特的合同到期時再度爆發(fā)。坦皮斯特在 10 年前進(jìn)南新公司之前,，曾為西方制藥公司工作過,。來公司后，先是在布拉爾手下?lián)沃扑幉靠偛?，目前?fù)責(zé)在歐洲和美國擴(kuò)大銷量?，F(xiàn)年 32 歲的馬爾溫德 辛格有望接管公司大權(quán)。 ????籠罩在所有這些問題之上的是印度自身的不確定性,。在現(xiàn)任總理曼莫漢?辛格（他與辛格家族沒有親戚關(guān)系）的政府中,，主張自由貿(mào)易的技術(shù)官僚盡管占了上風(fēng)，但支持企業(yè)的體制尚未成為現(xiàn)實,。格倫馬克公司的薩爾丹哈說,，“政府有可能回到保護(hù)主義立場上去，或者用別的辦法妨礙自由貿(mào)易,?！闭绶磳ε扇耸恳郧捌疵柚乖谑蕾Q(mào)組織協(xié)定上簽字和對專利藥品實行專利制度。即使在制藥業(yè)領(lǐng)袖當(dāng)中,，也并非人人都很樂觀,。西普拉制藥公司首席執(zhí)行官阿曼?盧拉（Aman Lulla）說，“我擔(dān)心的是對窮苦患者的影響,?！彼磳π聦＠ǎ驗檫@樣一來,，新藥的價格就會上升,，雖然現(xiàn)在使用的藥品大部分都不屬于新法律的管轄范圍。 ????印度新藥研制公司的真正機(jī)會,，可能是與急于找到新藥的西方制藥巨頭合作,。巴布海亞說，“在今后五年里,，我預(yù)計制藥業(yè)巨頭與印度公司之間合作研發(fā)的項目會急劇增加,。這一點將從印度有越來越多的藥物研發(fā)這一點得到驗證,。”如果出現(xiàn)這種情況,，南新公司和其他制藥企業(yè)將會在化工技術(shù),、配方和臨床實驗之前的工作等方面為全球新藥研發(fā)大業(yè)添磚加瓦。制藥巨頭已經(jīng)把藥品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到了德里和班加羅爾; 在南新公司與葛蘭素史克公司的合作中,，收集化工資料和進(jìn)行早期實驗的工作都交給印度的實驗室去做了,。 ????除了單純成為全球研發(fā)的一部分之外，南新公司還有宏偉得多的規(guī)劃,。坦皮斯特夸口說,，南新公司在幾年內(nèi)將成為一家真正能與西方制藥巨頭抗衡的大型新藥開發(fā)公司。在此同時,，世界上 3 億瘧疾患者今后只要服用一種藥物就能康復(fù)了,。 ????譯者: 夏蓓潔 相關(guān)稿件
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